Икземпра – новые возможности цитостатической терапии рака молочной железы

Современная фармакотерапия рака молочной железы развивается по пути таргетной и иммунотерапии. Появление нового цитостатического препарата – редкое событие в наши дни. Однако в реальной клинической практике такие препараты остаются востребованными, особенно остро – для больных, не имеющих мишеней для специального лечения. Иксабепилон – представитель нового класса цитостатиков с уникальным антимитотическим действием, доказавший свою эффективность при резистентных формах рака молочной железы.

Рак молочной железы (РМЖ) является самой распространенной злокачественной опухолью среди женщин всего мира, метастатическая его форма до сих пор занимает лидирующие позиции в структуре женской смертности [1]. Несмотря на успехи в лечении, метастатическая болезнь остается неизлечимой. Главными целями терапии распространенного РМЖ являются купирование симптомов болезни и увеличение продолжительности жизни. На сегодняшний день мы располагаем целым арсеналом препаратов для лечения РМЖ, но, несмотря на это, медиана выживаемости при IV стадии болезни не превышает 3 лет. Основными достижениями последних лет, действительно повлиявшими на продолжительность жизни больных, стали таргетные анти-HER2 препараты и новые опции эндокринотерапии.

В настоящее время практически все фармкомпании сосредоточены на разработках таргетной и/или иммунотерапии. Изучения и внедрения в практику новых цитостатических агентов практически не происходит, хотя для многих пациентов, не имеющих мишеней для проведения специального лечения, именно цитостатические агенты остаются единственной перспективой лечения. И здесь по-прежнему основную роль играют антрациклины и таксаны, являющиеся препаратами выбора, способными значимо повлиять на показатели выживаемости. За их пределами мы располагаем достаточным на первый взгляд количеством агентов, таких как капецитабин, эрибулин, гемцитабин, винкоалколоиды, препараты платины. На практике же химиотерапия III и последующих линий оказывается все менее эффективной, принося лишь небольшой прирост к выживаемости и зачастую вызывая непреодолимую токсичность.

Появление нового препарата каждый раз дает надежду на увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациента.

Икземпра – представитель нового класса цитостатических препаратов

Эпотилоны представляют собой новый класс противоопухолевых препаратов. Впервые выделенные из микобактерий Sorangium сellulosum, они относятся к макролидам и являются противоопухолевыми антибиотиками. Основной механизм действия заключается в их способности стабилизировать микротрубочки, тем самым блокируется митотическая активность, что в итоге приводит к запуску программы апоптоза [2].

В 2007 г. FDA (Food and Drug Administration) одобрила для клинического применения иксабепилон (Икземпра), полусинтетический аналог эпотилона В. По своему механизму действия препарат схож с таксановыми агентами. Однако в доклинических и клинических исследованиях была продемонстрирована терапевтическая эффективность иксабепилона в случае как первичной, так и приобретенной резистентности к паклитакселу [3].

Резистентность опухолевых клеток к таксанам связывают с гиперэкспрессией βIII-тубулина, одной из 9 изоформ тубулина, ответственной за гетеродимеризацию с α-изотипом для формирования микротрубочек, необходимых для деления клетки. Паклитаксел связывает преимущественно β1-тубулин и не способен блокировать β-тубулин III класса [4]. В то время как эпотилоны способны блокировать β-тубулин как I, так и III классов.

Важным фактором также является то, что эпотилоны не являются мишенью для P-гликопротеиновой помпы, элиминирующей химиотерапевтические агенты из опухолевой клетки [3]. Гиперэкспрессия Р-гликопротеина сопряжена с резистентностью к основным группам препаратов: таксанам, антрациклинам и винкаалкалоидам.

В доклинических исследованиях иксабепилон продемонстрировал высокую противоопухолевую активность относительно клеточных линий РМЖ, толстой кишки, рака легкого и почки [5]. На основании этих данных был инициирован ряд клинических исследований. В данном обзоре мы приводим результаты наиболее значимых клинических исследований при РМЖ.

Иксабепилон при метастатическом РМЖ

Способность преодолевать резистентность к таксанам была подтверждена в двух близких по дизайну исследованиях II фазы [6, 7]. У больных метастатическим РМЖ, имевших прогрессирование после антрациклин-содержащих режимов и терапии таксанами, удалось достичь объективного ответа на монотерапию иксабепилоном от 22% пациенток с медианой времени до прогрессирования более 2,5 и медианой общей выживаемости (ОВ) – 7,9 месяца.

В исследовании E.A. Perez и соавт. с участием 126 интенсивно предлеченных больных, успевших получить как минимум 2 линии химиотерапии по поводу метастатической болезни с включением таксанов, антрациклинов и капецитабина, была продемонстрирована эффективность монотерапии иксабепилоном в 11,5% наблюдений. Медиана длительности эффекта составила 5,7, медиана ОВ – 8,6 месяца [8].

Ожидаемо более высокие показатели эффективности были достигнуты в исследованиях II фазы у больных, не получавши...

Е.В. Лубенникова, Л.Г. Жукова, Э.А. Арутюнян