Акушерство и Гинекология №10 / 2016
Иммуноцитотерапия при привычном выкидыше аллоиммуного генеза
ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Обсудить дискуссионные вопросы, связанные с использованием иммуномодулирующей терапии привычного выкидыша аллоиммуного генеза.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных по данной теме, опубликованных за последние 10 лет.
Результаты. Несмотря на долгий опыт клинического применения, отсутствуют представления о механизмах иммуномодулирующего действия иммуноцитотерапии, нет четких показаний для назначения иммуноцитотерапии, нет единых рекомендаций о кратности процедур иммуноцитотерапии, о дозе и способах введения аллогенных клеток партнера.
Заключение. В обзоре раскрываются причины противоречивости мнений об эффективности использования иммуноцитотерапии для лечения привычного выкидыша аллоиммуного генеза и обосновывается необходимость продолжения исследований в данном направлении.
Спонтанные потери беременности являются наиболее распространенным осложнением беременности: примерно 70% беременностей прерываются и приблизительно в 50% случаев прерывание происходит в первом триместре беременности [1].
Привычный выкидыш был определен как три или более клинически документированные потери беременности в сроках до 20 недель (МКБ О 20.0) [1].
В настоящее время обследование супружеской пары начинают при двух последовательных потерях беременностей, в случаях если был подтвержден нормальный кариотип абортусов, при отсутствии доношенной беременности в анамнезе и возрасте потенциальных родителей более 35 лет. Причинами как спорадических, так и привычных ранних выкидышей могут выступать генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, тромбофилические, иммунологические (ауто- и аллоиммунные) факторы, однако вклад тех или иных нарушений в реализацию патологического процесса при случайном и повторяющемся прерывании беременности различается. Несмотря на проводимые исследования, многие причины привычного выкидыша являются дискуссионными. В частности, спорным вопросом считается вклад механизмов аллоиммунного распознавания в реализацию повторных потерь беременности.
Распознавание отцовских антигенов материнской иммунной системой начинается задолго до зачатия, то есть до оплодотворения уже есть предпосылки к формированию иммунологической толерантности, которая в дальнейшем способствует вынашиванию нормальной беременности. В связи с потерями большинства беременностей при привычном выкидыше аллоиммунного генеза в первые несколько недель иммунокорригирующая терапия, имеющая целью модулировать неадекватное распознавание иммунной системой матери отцовских антигенов, должна начинаться до момента наступления беременности. Отсутствие своевременной диагностики и, как результат, лечебные мероприятия, проводимые только при установленном факте беременности, часто оказываются неэффективными, что приводит к повторяющимся ранним репродуктивным потерям [1–7].
Установлено, что у 25% женщин с привычным выкидышем отмечается неадекватный иммунный ответ на антигены трофобласта, сопровождающийся повышением в эндометрии и децидуальной ткани провоспалительных цитокинов и эмбриотоксических факторов [8, 9]. Нарушение реакции материнской иммунной системы на антигены плода рассматривается как один из ключевых пусковых механизмов нарушения процессов имплантации и плацентации [4]. Кроме того, аллоиммунные нарушения могут быть причиной реализации плацентарной недостаточности, осложняющей вторую половину беременности и приводящей к элективному досрочному родоразрешению.
В настоящее время к описанным аллоиммунным процессам, ведущим к привычным ранним потерям беременности, относят: гистосовместимость родителей, то есть наличие у супругов более 3 идентичных антигенов системы HLA; снижение продукции аллоантител к отцовским антигенам; повышенное содержание цитотоксических клеток в эндометрии, в децидуальной ткани и в периферической крови матери [1, 10–14].
Совместимость супругов по системе HLA и ее значение в репродукции в течение длительного времени остается в поле внимания иммунологов и акушеров. Получены данные о роли HLA-совместимости в патогенезе преэклампсии, в задержке внутриутробного развития плода, в ранних преждевременных родах [1, 15].
Компонентом аллоиммунных нарушений также является измененная продукция аллоантител к отцовским антигенам (антигенам плода отцовского происхождения). Данные антитела считаются блокирующими антителами, поскольку во время беременности взаимодействуют с антигенами фетоплацентарных тканей и препятствуют распознаванию материнскими лимфоцитами антигенов фетоплацентарных тканей. Полагают также, что блокирующие антитела являются антиидиотипическими антителами, направленными против антиген-специфических участков (идиотипов) других антител. Есть данные, что блокирующий механизм может быть связан с анти-HLA-DR-антигенами и с анти-Fc-рецепторами других антител [1, 10–12]. Уменьшение блокирующих свойств материнской сыворотки связывают с совместимостью по антигенам системы HLA [16, 17].
Уже упоминалось, что распознавание отцовских антигенов начинается задолго до зачатия. Еще в 70-е годы исследователи указывали на наличие иммунорегуляторных компонентов, которые выделены из семенной жидкости. Проведены исследования, показывающие, что иммуномодулирующий эффект связанный с воздействием цитокинов G-CSF (колониестимулирующий фактор), G-M CSF, TGF-b1 (трансфор...
