Фарматека №7 / 2021
Иммунологические аспекты метрономных режимов химиотерапии
1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия;
2) Кафедра онкологии, детской онкологии и лучевой терапии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Актуальность. Метрономные режимы химиотерапии, заключающиеся в непрерывном введении химиотерапевтических агентов в низких дозах, могут обладать дополнительной клинической эффективностью за счет активации противоопухолевого иммунного ответа, при этом не приводя к угнетению функций иммунной системы.
Цель исследования: оценка иммунологической эффективности метрономной химиотерапии по схеме циклофосфан+метотрексат (СМ) в сочетании с иммунотерапией аутологичной дендритно-клеточной вакциной CaTeVac больных саркомами мягких тканей.
Методы. В исследование 2013–2019 гг. включены 25 пациентов НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова с метастатическими СМТ, получавших CaTeVac в монорежиме (n=13) в сочетании с метрономной терапией циклофосфаном и метотрексатом (CaTeVac-СМ) (n=12) в качестве одного из этапов системного лечения. Произведена оценка иммунологических параметров и показателей выживаемости этой группы пациентов.
Результаты. Единственное различие между группами выявлено в количестве регуляторных Т-лимфоцитов (T-reg), число которых статистически значимо снижалось в процессе терапии CaTeVac-СМ (р=0,0315). Медиана общей выживаемости у пациентов, получавших CaTeVac-СМ, была выше, чем у таковых в группе, получавшей только CaTeVac, и составила 38,6 и 6,8 месяца соответственно (р=0,0074). Время до прогрессирования также значимо различалось между группами и составило 5,5 и 2,9 месяца соответственно (р=0,0416).
Заключение. Добавление метрономной химиотерапии по схеме СМ к иммунотерапии аутологичной дендритно-клеточной вакциной CaTeVac способствует увеличению показателей выживаемости пациентов за счет снижения уровня Т-reg. Сочетание иммунотерапии с метрономной химиотерапией может стать новым подходом к системной терапии пациентов с метастатическими СМТ.
Введение
Саркомы мягких тканей (СМТ) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований мезенхимального происхождения, включающую более 100 гистологических подтипов [1]. Стандартные схемы химиотерапии, используемые в лечении сарком, имеют невысокую эффективность, значительную токсичность и часто приводят к развитию резистентности, что делает поиск альтернативных методов лечения приоритетным.
Кроме того, высокие дозы цитотоксических препаратов способствуют т.н. опухолевой селекции, избирательно уничтожая чувствительные клоны клеток и приводя к отбору наиболее резистентных [2]. Метрономные режимы химиотерапии, нацеленные на микроокружение опухоли, могут нанести серьезный ущерб как резистентным, так и чувствительным клонам опухолевых клеток, что ослабляет всю их популяцию [3].
Исследования, посвященные оценке эффективности противоопухолевой иммунотерапии, зачастую сталкиваются с определенными препятствиями, связанными с активацией разнообразных супрессорных механизмов, включая анергию и апоптоз противоопухолевых клеток иммунной системы. Комбинируя иммунотерапию с метрономной химиотерапией, можно решить эти задачи путем активации процессов иммуногенной клеточной гибели, непосредственного воздействия на стволовые клетки опухоли, опухолевое микроокружение и ангиогенез, с помощью продукции иммуностимулирующих цитокинов и хемокинов, активации экспрессии МНС I и NKG2DL клетками опухоли, угнетения функции Т-reg и стимуляции цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток [4].
Изучение воздействия на опухоль метрономных дозировок химиопрепаратов в сочетании с иммунотерапией представляется перспективным и многообещающим в плане разработки новых режимов терапии СМТ, эффективность лечения которых низка, а прогноз неблагоприятен, особенно в случае развития метастатической болезни.
Цель исследования: оценка иммунологической эффективности метрономной химиотерапии по схеме циклофосфан+метотрексат (СМ) в сочетании с иммунотерапией аутологичной дендритно-клеточной вакциной CaTeVac больных саркомами мягких тканей.
Методы
Мы проспективно оценили данные 25 пациентов с метастатическими СМТ, получавших иммунотерапию противоопухолевыми вакцинами на основе аутологичных дендритных клеток CaTeVac, в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова с 2013 по 2019 г.
Критерии включения в исследование: возраст ≥16 лет; прогрессирование заболевания на момент начала иммунотерапии; статус ECOG 0–1; адекватная функция почек (клиренс более 50 мл/мин) и печени (повышение трансаминаз и билирубина не более 1-й степени [NCICTCAE v4.0]); адекватная гемопоэтическая функция (гемоглобин ≥90 г/л, нейтрофилы ≥ 1,5×109/л, тромбоциты ≥100×109/л).
Критериями исключения были возраст до 16 лет; стабилизация или частичный регресс на момент начала терапии; статус ECOG ≥2; первично-множественный характер заболевания; использование в предшествовавших линиях метрономной химиотерапии и противоопухолевой вакцинотерапии; отсутствие оценки эффекта проводимого лечения; комбинированный режим иммунотерапии с любым другим терапевтическим агентом, кроме схемы СМ; неконтролируемые сопутствующие заболевания, в т.ч. аутоиммунного характера; активная инфекция; положительный результат серологического теста на вирус иммунодефицита человека, гепатитов В и С; невозможность глотать пероральные лекарства; беременность и лактация.
Все пациенты ...
