Иммунологические аспекты повторных неудач имплантации в программе экстракорпорального оплодотворения

Цель работы. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, об иммунологических аспектах повторных неудач имплантации в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), а также современных персонифицированных видах иммунотерапии в преодолении повторных неудач имплантации.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме, опубликованные за 2010–2016 гг. Эти статьи стали основой для данного обзора, однако для лучшего понимания темы мы расширили поиск и включили более старые статьи, при этом широко цитируемые.
Заключение. Имеются существенные доказательства, что нарушение экспрессии неклассических молекул HLA, дисбаланс цитокинов, а также изменение в количестве и активности NK-клеток, возможно, вносят свой вклад в нарушения репродуктивной функции. Более полное представление о гормональной модуляции иммунного микроокружения эндометрия позволит разработать новые персонифицированные терапевтические подходы для предотвращения повторных неудач имплантации.

Несмотря на значительные достижения в области вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), существенному проценту супружеских пар, прибегающих к ВРТ, не удается достичь наступления беременности после повторных попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Повторные неудачи имплантации (repeated implantation failure – RIF) определяют как неспособность достижения клинической беременности после переноса по крайней мере четырех эмбрионов хорошего качества, как минимум в трех лечебных циклах ЭКО или криопротоколах у женщин в возрасте до 40 лет [1].

RIF – серьезная проблема, решению которой посвящено большое количество как клинических, так и фундаментальных исследований в области репродукции человека. Для выяснения причин RIF принято проводить гистероскопию для выяснения состояния эндометрия и хирургической коррекции выявленной патологии, сальпингэктомию в случае выявления гидросальпинкса, вспомогательный хэтчинг эмбрионов, проведение преимплантационного генетического скрининга эмбрионов и др., однако не всегда удается верифицировать причины RIF в программе ЭКО [2].

Наименее изученными являются иммунологические аспекты RIF.

Иммунологические аспекты повторных неудач имплантации

Молекулярные и иммунологические аспекты неудач имплантации – важная область исследований, заслуживающая отдельного внимания [3]. Особый интерес представляет процесс децидуализации, который является определяющим для наступления и пролонгирования беременности. Децидуальные стромальные клетки приобретают способность регулировать инвазию трофобласта и подавлять локальный материнский иммунный ответ [4, 5]. В литературе существует много противоречивых данных по значимости различных иммунологических исследований и различных видов иммунотерапии у женщин с RIF [6]. Нет консенсуса относительно необходимости скрининговых иммунологических исследований и пользы иммунотерапии.

Некоторые аспекты иммунных взаимоотношений матери и эмбриона до сих пор остаются неизвестными, несмотря на то что последние достижения в области молекулярной биологии позволили выявить некоторые иммунологические параметры, определяющие взаимосвязь между иммунными нарушениями матери и плода во время имплантации. Экспрессия неклассических молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA), специфическая роль некоторых гормонов и цитокинов, функциональная активность клеток естественных киллеров в эндометрии и Т-регуляторных клеток представляют собой основные параметры, характеризующие формирование иммунологической толерантности матери к антигенам плода во время имплантации [7]. Доказана связь аберрантных иммунных ответов и несбалансированного цитокинового профиля с бесплодием, неудачами имплантациями после ЭКО и повторными выкидышами [3].

Успех имплантации зависит от качества эмбриона и его адекватной инвазии в децидуальную строму эндометрия. Под влиянием овариальных стероидов сложная многоступенчатая сеть локально действующих пептидов в эндометрии регулирует восприимчивость эндометрия, устанавливает «диалог» между матерью и эмбрионом и обеспечивает имплантацию бластоцисты [3]. Имплантация бластоцисты сама по себе вызывает асептическую реакцию в эндометрии, подобную воспалению, и определенные цитокины – лейкимию-ингибирующий фактор (LIF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), колониестимулирующий фактор (CSF1), интерлейкины IL-1β, IL-6, IL-10, IL-11, IL-15, фактор некроза опухоли (TNFα), трансформирующий фактор роста β (TGF-β) считаются главными модуляторами внутриматочных иммунных реакций [3]. Таким образом, эмбрион плохого качества, нарушение рецептивности эндометрия и аномальный «диалог» между эмбрионом и эндометрием могут привести к нарушению имплантации эмбриона.

К настоящему времени в области репродуктивной иммунологии достигнуты значительные успехи, свидетельствующие о том, что нормальное осуществление репродуктивной функции возможно благодаря наличию уникальных врожденных и приобретенных иммунологических механизмов.

Роль клеток естественных киллеров (NK) в имплантации

В процессе инвазии трофобласта важное участие принимают клетки естественных киллеров (NK-клетки). Аккумуляция NK-клеток эндометрия совпадает с периодом имплантации. NK-клетки эндометрия участвуют в контроле внутрисосудистой инвазии трофобласта и взаимодействуют с другими иммунными клетками, такими, как дендритные клетки и T‑лимфоциты [8]. При нормальной беременности NK-клетки функционируют скорее как нецитотоксические, секретируя цитокины, хемокины и ангиогенные факторы. Однако их цитотоксический потенциал против тканей плода и матери может проявляться во время инфекционного воспаления [9]. Известно, что NK-клетки эндометрия продуцируют различные цитокины и факторы роста, TNFα, IL-10, GM-CSF, IL-1β, CSF 1, LIF и интерферон-γ (IFN-γ). Меньшая часть NK-клеток поверхностного эндометрия с фенотипом CD56lowCD16+ имеет непосредственную связь с ворсинами хориона в межворсинчатом пространстве. CD56low-клетки продуцируют низкий уровень NK-производных цит...

Амян Т.С., Перминова С.Г., Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Митюрина Е.В.