Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки

Актуальность: Одним из результатов трансформирующего воздействия вируса папилломы человека (ВПЧ) являются дисплазии. Достоверно чаще воздействие вируса приводит к дисплазиям шейки матки, прогрессирующее развитие которых приводит к опухолевой прогрессии. Учет и диспансеризация пациенток – носительниц ВПЧ, своевременный выбор методов их оздоровления – это резерв снижения цервикальных неоплазий и рака шейки матки. Вероятная польза иммуномодулирующей терапии как способа снижения риска ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки не может считаться доказанной в силу недостаточного количества и качества проведенных в мире исследований, соответствующих принципам evidence-based medicine, и требует дополнительных исследований.
Цель: Оценить влияние иммуномодулирующих препаратов на изменения кольпоскопических и цитологических характеристик при ВПЧ-ассоциированных поражениях шейки матки.
Материалы и методы: В основе статьи – проведенное в 2020–2021 гг. открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование с участием 500 женщин с ВПЧ-ассоциированным поражением шейки матки, зарегистрированных в электронном регистре, состоящих на учете в территориальных женских консультациях 7 регионов Российской Федерации. Исследование проведено в соответствии с разработанной в 2020–2021 гг. в Российской Федерации многоцентровой сравнительной обсервационной наблюдательной программой «Оценка эффективности и безопасности препарата «Иммуномакс» в комплексной терапии доброкачественных дисплазий шейки матки при подтвержденной ВПЧ-инфекции» (http://richt.ru/; http://greta.pro/). Критерий включения в программу: наличие ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки (МКБ-10: N87.X + B97.7 CIN I–II), возраст от 18 до 55 лет (медиана возраста 33 года). Основным методом терапии было деструктивное или эксцизионное воздействие, которое назначено всем участницам исследования после подписания информированного согласия. В качестве иммуномодулирующих препаратов, используемых в комплексной терапии, выбраны «Иммуномакс», «Аллокин-альфа», препараты с МНН инозин пранобекс, обладающие иммунотропными эффектами. Участницы исследования были рандомизированы на группы в зависимости от применяемых иммуномодулирующих препаратов: 114 женщин получали «Иммуномакс», 95 женщин получали «Аллокин-альфа», в лечении 154 женщин применяли препараты с МНН инозин пранобекс, 59 женщинам проведено хирургическое лечение, но они не получали иммуномодулирующую терапию. Контрольные исследования, подтверждающие эффективность проводимой терапии, были проведены через 3 и 6 месяцев после завершения лечения.
Результаты: Статистический анализ результатов исследования подтвердил значимость иммуномодулирующей терапии для элиминации ВПЧ и нормализации кольпоскопической картины. Эффективность комбинированного лечения с применением иммуномодулирующих препаратов была выше, чем после деструкции без последующего назначения иммуномодулирующих препаратов. Исследование, проведенное через 3 и 6 месяцев после лечения, показало, что в группах, получавших хирургическое лечение в комплексе с препаратами «Иммуномакс», «Аллокин-альфа», препаратами с МНН инозин пранобекс, частота элиминации высокоонкогенных ВПЧ была достоверно выше при нормализации кольпоскопической картины во всех группах сравнения.
Заключение: Данные, полученные из 7 территориальных округов Российской Федерации, были внесены в специально разработанный электронный регистр пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки, состоящих на учете в территориальных женских консультациях. Показано, что хирургическое лечение в комбинации с иммуномодулирующей терапией приводило к более высокой частоте элиминации ВПЧ и нормализации кольпоскопической картины, чем хирургическое вмешательство без применения иммуномодулирующей терапии.

Папилломавирусная инфекция – одна из наиболее распространенных инфекций, регистрируемых у женщин в различные возрастные периоды. У женщин моложе 40 лет вирус папилломы человека (ВПЧ) обнаруживался в 89% аденокарцином, в возрасте 60 лет и старше – в 43% [1, 2].

Частота передачи инфекции даже при однократном половом контакте может достигать 60–80% [1]. Инфицирование одним или несколькими типами ВПЧ высокого онкогенного риска связывают c 96,7% случаев плоскоклеточного рака шейки матки (РШМ) [2], причем корреляционные связи между ВПЧ и плоскоклеточным РШМ значительно выше, чем между курением и возникновением рака легких. Риск возникновения аденокарциномы шейки матки ряд исследователей также связывает с ВПЧ, при этом корреляционные связи, доказывающие степень возникновения риска, более слабые [2].

Заболеваемость РШМ в Российской Федерации (РФ) по состоянию на 2021 г. составила 124 случая на 100 тыс. женщин, смертность – 8,13 на 100 тыс. женщин в год, с регистрацией максимальных показателей в возрастном диапазоне 15–39 лет [3]. Особого внимания заслуживают не только рак, но и предраковые поражения, предшествующие развитию инвазивного цервикального рака, которые, согласно цитологической классификации Bethesda, именуются плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями (squamous intraepithelial lesion, SIL), а по гистологической классификации – интраэпителиальными неоплазиями шейки матки (cervical intraepithelial neoplasia, CIN). В различных популяциях частота SIL низкой степени колеблется в пределах 1,5–7,7%, SIL высокой степени – 0,4–1,5% [4–6]. CIN I–II наиболее часто выявляются у женщин в возрасте 24–27 лет, а CIN III – в 35–42 года [6].

Независимо от тяжести CIN и наличия ВПЧ-инфекции высокого риска вероятность регрессии заболевания снижается на 21% каждые 5 лет [6]. Так, LSIL (CIN I) в 50% случаев подвергается обратному развитию, в 10% прогрессирует до HSIL (CIN III) и менее чем у 2% пациенток переходит в инвазивный РШМ. Встречаемость и исходы SIL описаны только в диссертационных исследованиях, научных статьях, но не в статистических отчетах. Создание информационных систем для регистрации заболеваемости SIL – мероприятие, требующее экстренного решения в масштабах страны. Электронный регистр пациенток, разработанный для настоящего исследования, может стать моделью организованной системы сбора информации о пациентках, имеющих заболевания шейки матки, взятых на учет территориальными органами здравоохранения. В регистр включены женщины с диагнозами по МКБ-10: N87.X + B97.7 CIN I–II, получающие/получившие конкретное лечение.

C точки зрения фармакоэпидемиологии регистр является проспективным, обсервационным (наблюдательным) когортным исследованием пациентов с конкретным заболеванием, определенными факторами риска или одинаковым клиническим состоянием [7]. Обоснованность создания регистра с эпидемиологической точки зрения связана с важностью оценки эпидемиологии изучаемых и описываемых заболеваний, рутинной клинической практики и динамического наблюдения за пациентками [8].

В РФ регистры пациентов уже активно применяются в ряде областей медицины (онкология, лечение сахарного диабета). В масштабах мировой эпидемиологической практики гинекологические регистры распространены достаточно широко. Например, в Австралии, где весьма эффективно осуществляется программа скрининга заболеваний шейки матки в рамках общенационального скринингового онкологического регистра, отслеживаются случаи выявления ВПЧ и анализируется их связь с заболеваниями шейки матки [9]. В Ирландии существует регистр цервикального скрининга, с помощью которого не только отслеживаются эпидемиологические особенности заболеваний шейки матки, но и осуществляются напоминания пациентам, рассылаются извещения о необходимости обследований или иных манипуляций [10, 11].

В настоящее время тактикой при выраженной дисплазии шейки матки является хирургическое вмешательство [12], которое устраняет морфологические проявления ВПЧ-опосредованного цервикального канцерогенеза, но не влияет на состояние факторов противовирусного иммунитета – важной составляющей в стратегии терапии ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки. Большинством ученых подтверждается тот факт, что ВПЧ-ассоциированные поражения шейки матки развиваются в сочетании с иммунными нарушениями в виде уменьшения количества и снижения функционально-метаболического статуса Т- и В-лимфоцитов, субпопуляционного состава этих клеток, баланса про- и противовоспалительных цитокинов, α-интерферонов: обнаружено 5-кратное повышение концентрации интерлейкина ИЛ-1α и ИЛ-1β на фоне низкого уровня ИЛ-8, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, интерферона (ИФН)-α [13]. Таким образом, тактика лечения должна учитывать патогенетические механизмы взаимодействия ВПЧ и иммунной системы человека, достоверно влияющие на исход заболевания.

Цель исследования: оценить влияние иммуномодулирующих препаратов н...

Радзинский В.Е., Гизингер О.А., Ордиянц И.М., Селихова М.С., Мингалёва Н.В., Лебеденко Е.Ю., Каткова Н.Ю., Елгина С.И., Довлетханова Э.Р., Метелева Т.А.