Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение

01.01.2004
Просмотров: 3139

Иммуномодуляторы - лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах функции иммунной системы. Рассматривается классификация иммуномодуляторов (микробные, тимические, костно-мозговые, цитокины, нуклеиновые кислоты и химически чистые), приводится информация о представителях различных поколений иммуномодулирующих средств. Обсуждаются механизмы фармакологического действия иммуномодуляторов. Формулируются основные принципы их клинического применения.

Иммуномодуляторы – этоf6f7 лекаbf63рственные прb9daепараты, во4b6eсстана868bвливающие при0385 при0385мене6768нии в тераbcefпевтических23d7 дозах функции имм7570унной систе0340мы (эффективную иммb935унную защи068fту).

Классификация им59a9муномодуляторов

В н2a15астоящееfa44 врем5670я мы в953fыделяем п91ddо происхождению 6 основных групп иb1fbммуномодуляторов: микробные, тимические, ко7021стнb3f5о-мозговые, цитокины, нуклеиновые киea94слот739dы и хими6067чески чист1ad9ые. В из7cb3вестной сc5c4тепени эта классификация баз5f9eируется на868b основных при0385нципах функционирования имм7570унной с1627истемы. Главными активаторами врождc4efенного и индукторами при0385обретенного имму1a29нитета в оргd844аниз7cb3ме человека и высbc07ших23d7 живот739dных явля996fются антигa444ены микробных клет3136ок, с ко7021тc518орых и на868bfec7чались п91ddоиск, из7cb3учение и создание имd83bмунот739dропных пре74bbпаратов. Формирование имa9e2мунного о23edтвета проe01aисходит п91ddодed05 ко7021нтр577bолем ряда иce44ммунорегуfa34ляторных мол8a24екул. Поэтоf6f7му другим на868bпрb3ebавлением в разработ739dке имd83bмунот739dропных лекарcd8cственных препа4fcbратов сталc832 п91ddоиск, выделение и из7cb3учение кe539омплекса те8cc9х веществ и мdec0олекул, ко7021торые синтезируются в оргd844аниз7cb3ме при0385 развиdea8тии имa9e2мунного о23edтвета и осуществляют еa16dго регуляцию.

Иммуномодуляторы микробного прои8de6схождения услa5afовно мож42ccно раз232dделить на868b три п91ddоко7021л2847ения. Первы1997м преaeb4паратом0065, разрешенным в на868bчале 1950 г768cг. в США и страна868bх Европы к медицинско7021му при0385мене6768нию в качестве иммуностимулятора, бы08967c96ла вакцина868b БЦЖ, обcf7eладающая выр1c72аженной сп91ddособностью усcdb5и61a7ливать факторы какc2cd врождc4efенного, так2982 и при0385обретенного им314dмунитета. К м1cb3икробным препb0fcаратам пе4539рво4b6eго п91ddоко7021л2847ения мож42ccно от739dне6768сти и так2982ие лекаbf63рственные с653cредства, какc2cd пирогена868bл и продигиозан, представляющие собdd6bой п91ddолисахариды бактериального проиb743схождения. В н2a15астоящееfa44 врем5670я из7cb3-за пироf293генности и других23d7 п91ddобочных эффa8d4ектов они при0385меняются редко7021.

К м1cb3икробным препb0fcаратам вт3188орого п91ddоко7021л2847ения от739dнос89c1ятся лиз7cb3ат1a54ы (Бронхо-муна868bл *, ИРС2386-19 *, Имудон *, п91ddоявившийся на868b рос1125сийско7021м фармацевтическо7021м рынке ноa9f2вый препарат Бронхо-Ваксом *) и рибосомы (Рибо6043мунил *) бакт945dерий, оa0ebтносящих23d7ся в основном к числу во4b6eзбудителей р207aеспираторных инфекций: Klebsiella pbe76neumoniae, Str010eeptococcus pbe76neumoniae, Str010eeptococcus pyogenes, Haemophilus influezae и др. Эт58f3и прb9daепараты имеют дво4b6eй5039ное на868bзна868bчение: специфическо7021е (вак47ccцинирующееfa44) и не6768специфическо7021е (иммуностимулирующееfa44).

При05e9 из7cb3учении клеточных ко70210a14мп91ddоне6768нтов БЦЖ бы0896л4cc9о99ff усf60eтановлено, что284c на868bибольшим им85d4муностимулирующим эффектом0065 обладал мур3889амил-дипептид (МДП) – мини4040мальный ко7021мп91ddоне6768нт пептидогликана868b клетоd72fчной стенки бакте69feрий. В силу высоко7021й пироf293генности МДП не6768 на868bшел при0385мене6768ния в кли88d9нике, одна868bко7021 в Россиc159и и за р5a7fубежом бы0896л4cc9и синтезированы еa16dго ана868bлоги, сохраняющие имc3dfмуностимулирующие сво4b6eйства, но не6768 обладающие пирогенной а611fктивностью. Одним из7cb3 них23d7da94 являе5ff7тся Лико7021пид, ко7021тор04feый мож42ccно от739dне6768сти к м1cb3икробным препb0fcаратам третьеa16dго п91ddоко7021л2847ения. Он0cb1 соfd29стоит из7cb3 при0385родного диса9432харида – глюко7021заминилмурамила и при0385соедине6768нному к не6768му синтетическо7021го дипептида – L-аланил-D-из7cb3оглютамина868b.

Иммуномодуляторы эндогенного прои8de6схождения мож42ccно услa5afовно раз232dделить на868b иммунорегуляторные пеп3cddтиды и цитокины. Как2ea6 из7cb3вестно, цен698cтральными органа868bми имму1a29нитета являе5ff7тся тимус9d80 и ко7021стный м976dозг, регулирующие развитие клb00cеточного и гу76deморального имa9e2мунного о23edтвета соот739dветственно. Груbbd0ппа российских23d7 ученых п91ddодed05 руко7021во4b6eдство4b6eм академика Р.В.1c79 Петрова исп91ddользовала этиb358 органы д6cbeля в77edыделения иce44ммунорегуfa34ляторных пептидов с целью создания лекарcd8cственных препа4fcbратов, во4b6eсстана868bвливающих23d7 кл16f5еточный и гуморальный иc530ммунитет. Толчко7021м к сc035озданию п91ddодed05обных препа4fcbратов сталc832о от739dкрытие ново4b6eго к1896ласса биологически активных соедине6768ний – пептидных горd613монов тимус9d80а, к ко7021т8026орым от739dнос89c1ятся семейства тимозcc49инов, тимоп91ddоэтиb358нов и сыcd51во4b6eрот739dочный тимический фактор – тимулин.

Родона868bчальнико7021м тиce74мических23d7 препа4fcbратов пе4539рво4b6eго п91ddоко7021л2847ения в Россиc159и сталc832 Такdc20тивин, представляющий собdd6bой кe539омплекс пff36ептидов, экстрагированных из7cb3 тимус9d80а крупного рcc2eогатого ско7021та. К препeac3аратам, содержащим кe539омплекс тиce74мических23d7 пff36ептидов, от739dнос89c1ятся так2982жеd1ea Тима7c22лин, Тимоптин и др., а к содержащим экстракты тимус9d80а – Тимостимулин * и Вилозен.

Клиническая эффfd96ективность тиce74мических23d7 препа4fcbратов пе4539рво4b6eго п91ddоко7021л2847ения не6768 вы686cзывает сомне6768ния, но у них23d7da94 есть одинd283 не6768достаток: они преa174дставляют собdd6bой не6768разделенную смесde52ь биологически активных пff36ептидов, дcb91остаточно труд57d2но п91ddодed05дающих23d7ся стандартиз7cb3ации.

Прогресс в облаb018сти лекарcd8cственных средств тиb648мическо7021го прои8de6схождения шел п91ddо линии создания препа4fcbратов II и III п91ddоко7021лений – синтea93етических23d7 ана868bлогов при0385родных горd613монов тимус9d80а (альфа1-тимозин и тимоп91ddоэтиb358н) и61a7ли фcf6fрагментов этиb358х горd613монов, облад5185ающих23d7 биологическо7021й а611fктивностью. Последне6768е на868bправление оказалось на868bиболееfa44 продуктивным, особенно в от739dношении тимоп91ddоэтиb358на868b. Наf10c осb8e1нове одного из7cb3 фcf6fрагментов, включающеa16dго аa285минокислот739dные остатки активного цен698cтра тимоп91ddоэтиb358на868b, бы0896л4cc9и созд5dcbаны Тимопентин, зарегистроированный на868b Западе, и синте7ce0тический гексапептид Иммунофан – ана868bлог участка 32–393e76 тимоп91ddоэтиb358на868b, одобренный к медицинско7021му при0385мене6768нию в Россиc159и.

Другим на868bпрb3ebавлением в создании синтea93етических23d7 тиce74мических23d7 препа4fcbратов сталc832 ана868bлиз7cb3 активных на868bчал кe539омплекса пептидов и эк1e96страктов из7cb3 тимус9d80а. Так,c8da при0385 из7cb3учении сост163eава лекарственного препb0fcарата Тима7c22лин бы0896л4cc9 выявлен дипе97d4птид, состоящий из7cb3 триптофана868b и глютамина868b. Этот739d130c дипептид обладал выр1c72аженной иммунот739dропной а00c4ктивностью и сталc832 осново4b6eй д6cbeля создания синтетическо7021го препb0fcарата Тимоген, представляющеa16dго собdd6bой L-глютамил-L-триптофан.

Родона868bчальнико7021м препа4fcbратов ко7021с97b2тно-мозгово4b6eго прои8de6схождения являе5ff7тся Мae1dиелопид, в состав ко7021то2e3aрого входит кe539омплекс биac7aорегуfa34ляторных пептидных медиаторов – миелопептидов (МП) с молекулярной массой 500–3da29000 D, продуцируемых клеткd226ами ко7021стного моз4562га свин3656ьи. В н2a15астоящееfa44 врем5670я усf60eтановлено, что284c Миел8f81опид включает 6 МП,d4da каждый из7cb3 ко7021тc518орых облад395aает определенным биолоe075гическим эффектом0065. Перво4b6eна868bчально предп91ddолагалось, что284c прb9daепараты из7cb3 ко7021стного моз4562га бd47cудут преимущественно во4b6eздейство4b6eвать на868b развитие гу76deморального им314dмунитета. В дальне6768йшем бы0896л4cc9о99ff усf60eтановлено, что284c разл4126ичные МП влияют на868b разные звенья имм7570унной с1627истемы. Так,c8da МП4509-1 п91ddовышает функциона868bльную а00c4ктивность Т-dd95хелперов; МП-2e904 п91ddодed05авляет пролиферацию злокачественных клет3136ок и существенно сниж60aeает сп91ddособность опухолевых клет3136ок продуцировать т4bb8оксические суб33f6станции; МП-3 стимулирует ф920bагоцитарную а00c4ктивность лейко7021цитов. Аcc47минокислот739dный состав МП п91ddолностью расшифрован, что284c п91ddослужило предп91ddосылко7021й д6cbeля раз26acработ739dки новых синтea93етических23d7 препа4fcbратов ко7021с97b2тно-мозгово4b6eго проиb743схождения. Наf10c осb8e1нове МП-3 бы0896л4cc9 создан Серамил, оe13fбладающий антиб4bccактериальным дейст1638вием, а на868b осb8e1нове МП-2e904 – Бивален с прот739dиво4b6eопухолевым эффектом0065.

Регуляция развившеa16dгося имa9e2мунного о23edтвета осущеade6ствляется цитокина868bми – сложн330cым кe539омплексом эндогенных иce44ммунорегуfa34ляторных мdec0олекул, ко7021торые п91ddо-прежне6768му явля996fются осново4b6eй д6cbeля создания большой груп5414пы какc2cd естественных, так2982 и реко7021мбина868bнтных иefa8ммуномодулирующих23d7 пре74bbпаратов. К п8fc8ерво4b6eй группе от739dнос89c1ятся Ле41aaйкинферон и Суп1f58ерлимф, ко7021 второй – Бе4933талейкин, Ронко7021лейкин и Лейко7021макс (молграмостим) *. Ле41aaйкинферонэтоf6f7 кe539омплекс цит019fокинов 1 фc7cbазы имa9e2мунного о23edтвета в их23d7 естa0f4ественном соот739dношении, ко7021тор04feый п91ddолучают in vitro при0385 индукции лейко7021массы здd645оровых доноров вак2892цинным штаdf68ммом вируса болезни Нь6843юкастла. Препde31арат содержит инт6617ерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-beb28, фактор ингибиции м40edакрофагов (MIF), фактор не6768кроза опухоли-альфа (ФНО), кe539омплекс интерферонов-альфа.

Суп1f58ерлимф так2982жеd1ea являе5ff7тся кe539омплексом естественных ци515aтокинов, продуцируемых in vitro при0385 индукции монон80bdуклеаров периферическо7021й крови0d39 свине6768й Т-митогеном – фи3e20тогемагглютинином. Препde31арат содержит Иa33cЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-beb28, ФНО, MIF, тра023aнсформирующий фактор роста-бета. Суп1f58ерлимф предна868bзна868bчен прежде всеa16dго д6cbeля местного при0385мене6768ния и являе5ff7тся праfaf9ктически первым цит019fокиновым преaeb4паратом0065, исп91ddользуемым д6cbeля лоe4baкальной иммуноко7021ррекции.

Ронко7021лейкин представляет собdd6bой лекарственную форму реко7021мбина868bнтного ИЛ-2, являющеa16dгося однa7abим из7cb3 цен698cтральных регуfa34ляторных цит019fокинов имм7570унной систе0340мы ч5262еловека. Препde31арат п91ddолучают с п91ddомощью ме4b9aтодов имм7570унной биоте8cc9хнологии из7cb3 клет3136ок-продуцентов – реко7021мбина868bнтного штам1990ма не6768патогенных пекарbb7fских23d7 дрожжей, в гене6768тический аппарат ко7021тc518орых вс715fтроен ген человеческо7021го ИЛ-2.

Беталейкин – лекарственна868bя формаcf4b реко7021мбина868bнтного ИЛ-1бf11eета, играющеa16dго важную роль в акт2633ивации ф98e0акторов врождc4efенного имму1a29нитета, развиdea8тии во4b6e826cспаления и на868b первыe408х этапах имa9e2мунного о23edтвета. Препde31арат п91ddолучают с п91ddомощью ме4b9aтодов имм7570унной биоте8cc9хнологии из7cb3 клет3136ок-продуцентов – реко7021мбина868bнтного штам1990ма кишечной палочки, в гене6768тический аппарат ко7021тc518орых вс715fтроен ген человеческо7021го ИЛ-1бf11eета.

Группу хими6067чески чистb75eых им59a9муномодуляторов мож42ccно раз232dделить на868b две п91ddодed05груп5414пы: низ7cb3ко7021молекулярные и высоко7021молекулярные. К первым от739dн4a53осится ряд из7cb3вестных лекарcd8cственных средств, доп91ddолнительно облад5185ающих23d7 иммунот739dропной а611fктивностью. И827bх родона868bчальнико7021м сталc832 левамиз7cb3ол (Декарис) – фе7cddни61a7лимидот739dиазол, из7cb3вестное прот739dиво4b6eглистное средсf550тво4b6e, у ко7021то2e3aрого в п91ddоследующем бы0896л4cc9и в7facыявлены выраженные имc3dfмуностимулирующие сво4b6eйсd8ffтва. Другим перспективным л4103екарственным средство4b6eм из7cb3 п91ddодed05груп5414пы низ7cb3ко7021молекулярных им59a9муномодуляторов являе5ff7тся Галавит – произ7cb3во4b6eдное фталгидразида. Особенность этоf6f7го препb0fcарата заключается в на868bличии не6768 только7021 иefa8ммуномодулирующих23d7, но и выраженных прот739dиво4b6eво4b6eспалительных сво4b6eйсb856тв. К п91ddодed05группе низ7cb3ко7021молекулярных им59a9муномодуляторов так2982жеd1ea от739dнос89c1ятся три синтea93етических23d7 о16dcлигопептида: геп91ddон, Глутоксим и Аллоферон.

К высоко7021молекулярным, хими6067чески чистым имм0712уномодуляторам, п91ddолученным с п91ddомощью на868bправленного химическо7021го синтеза, от739dн4a53осится препарат Поли0cb1оксидоний. Он0cb1 представляет собdd6bой N-ок906aсидированное произ7cb3во4b6eдное п91ddолиэтиb358ленпиперазина868b с молекулярной массой око7021ло 100 kD. Препde31арат облад395aает фармако7021логическим дейст1638вием широко7021го спектра на868b организ7cb3м: иммуномодулирующим, де0b3cтоксицирующим, антиоксидантным и мембранопрот739dекторным.

К л4103екарственным средствам, характериз7cb3ующимся выраженными иммуa862номодулирующими св1cbbойствами, следует от739dне6768сти интер8ea0фероны и индукторы интерefd2феронов. Мca16ы считаем не6768обходимым выделить этиb358 прb9daепараты в от739dдельную груп084fпу, так2982 какc2cd их23d7 главным фармако7021логическим сво4b6e081cйство4b6eм являе5ff7тся прот739dиво4b6eвирусный эфa34aфект. Одна868bко7021 интер8ea0фероны, какc2cd составна868bя часть общ1624ей цит019fокиновой сети организ7cb3ма, явля996fются иммунорегуляторными мacb6олекулами, оказывающими дейст2f47вие на868b все клетки имм7570унной с1627истемы.

Фармако7021логическо7021е дейст2f47вие им59a9муномодуляторов

Иммуномодуляторы микробного прои8de6схождения

В оргd844аниз7cb3ме гd6e4лавной мишенью д6cbeля им59a9муномодуляторов микробного прои8de6схождения явля996fются фагоцитарные к4aadлетки. Под влиянием этиb358х препа4fcbратов уси61a7ливаются функциона868bльные сво4b6eйства фа7b68гоцитов (п91ddовышаются фагоцитоз и внутрикл16f5еточный к6fd0иллинг п91ddоглощенных бd1ebактерий), во4b6e2692зрастает прод394eукция провc1a0оспалительных ци515aтокинов, не6768обходимых д6cbeля инициации гу76deморального и клb00cеточного им314dмунитета. В реe063зультате можетc122 увa6c2еличиваться прод394eукция антител, актa56fивироваться обрe153азование антигенспецифических23d7 Т-dd95хелперов и Т-киллеров. Наf10cиболееfa44 п91ddолно из7cb3учено фармако7021логическо7021е дейст2f47вие на868b имму1a29нитет п91ddолусинтетическо7021го имм0712уномодулятора Лико7021пида, являющеa16dгося минимальным ко7021мп91ddоне6768нтом0065 клетоd72fчной стенки всеb571х бакте69feрий.

Иммуномодуляторы тиb648мическо7021го прои8de6схождения

Естественно, что284c в соот739dвf6c5етствии с на868bзванием гd6e4лавной мишенью д6cbeля им59a9муномодуляторов тиb648мическо7021го прои8de6схождения явля996fются Т-лимфоциты. При05e9 исхоef6bдно п91ddониженных п91ddоказателях прb9daепараты этоf6f7го ряда п91ddовышают ко7021личество4b6e Т-клет3136ок и их23d7 функциона868bльную а00c4ктивность. Фармако7021логическо7021е дейст2f47вие синтетическо7021го тимус9d80ного дипептида Тимогена868b соfd29стоит в п91ddовышении уровня циклических23d7 нукле288cот739dидов п91ddо ана868bлогии с эффектом0065 тимус9d80ного гормона868b тимоп91ddоэтиb358на868b, что284c ведетeaa4 к стиму4becляции диффa932еренцировки и пролиферации предшественнико7021в Т-клет3136ок в зре4766лые лимфоциты. При05e9 этоf6f7м нормализ7cb3уется иммунорегуляторный индек61eaс (соот739dношение CD4/CD8), п91ddовышается сп91ddособность Т-клет3136ок давfd03ать пролиферативный от739dвет на868b Т-митогены и во4b6e2692зрастает прод394eукция соот739dветствующих23d7 ц1d32итокинов. В реe063зультате усd182и61a7ливается функциона868bльна868bя а00c4ктивность ф98e0акторов врождc4efенного имму1a29нитета – не6768йтрофилов, моно563fцитов/м40edакрофагов и NK-клет3136ок. В ча34ecстности, п91ddовышается сп91ddособность моно563fцитов и не6768йтрофилов заb13eхватывать бактерии и о14f2бразовывать активные формы кислорода.

Фармако7021логическо7021е дейст2f47вие синтетическо7021го имм0712уномодулятора тиb648мическо7021го прои8de6схождения Имунофана868b включает:

  • во4b6e5cd2сстановление прод2841укции тиb648мическо7021го гормона868b тимулина868b у тимэктом0065ированных мcfebышей до зна868bчений, хар887bактерных д6cbeля нормальных живот739d069eных;
  • усилеa33bние в опытах in vivo и in vitro прод2841укции ИЛ-2 ли7850мфоцитами, стимулированными Т-митогена868bми;
  • иммуномодулирующееfa44 дейст2f47вие на868b продdc38укцию прово4b6eспалительного цитокина868b ФНО: п91ddовышение п91ddониженного и п91ddонижении п91ddовышенного еa16dго обрe153азование;
  • стимуляцию in vitro образования IgG, I928agA, IgM, при0385чем усилеa33bние синтеза IgA проe01aисходит в культуре лимф720bоцитов, п91ddолученных от739d боль1442ных с селективным IgA-a72cдефицbdf0итом0065;
  • во4b6eзрастание п91ddоглощения и гибели бакт945dерий, захваченных бакте69feрий;
  • ингибицию in vitro образования IgE в культурах лимф720bоцитов, п91ddолученных из7cb3 периферическо7021й крови0d39 больными с аллdcdcергиями;
  • адьювантный эффек76d9т, что284c проявляе5ff7тся в п91ddовышении иммуногенности вак2892цин прот739dив клещево4b6eго энцba20ефалита и гепатита А.

Помимо иммунологических23d7 эффa8d4ектов, Им3a66унофан сп91ddособен усcdb5и61a7ливать антиоксидантную защи068fту организ7cb3ма путем стиму4becляции синтеза церулоплазмина868b и лактоферрина868b, а так2982жеd1ea акdbcbтивности каталазы. Им3a66унофан нормализ7cb3ует перекисное окиcbacсление липидов, п91ddодed05авляет расп6939ад фосфолипидов в мембране6768 клет3136ок и обрe153азование арахидоново4b6eй киea94слот739dы. При05e9 этоf6f7м сниж60aeается прод394eукция медиаторов во4b6e826cспаления.

Иммуномодуляторы ко7021с97b2тно-мозгово4b6eго прои8de6схождения

Фармако7021логическо7021е дейст2f47вие имм0712уномодулятора ко7021с97b2тно-мозгово4b6eго прои8de6схождения Миел8f81опида многогранно. В оргd844аниз7cb3ме мишенью этоf6f7го препb0fcарата считаются В-лимфоциты. При05e9 на868bрушении иммуно- и61a7ли гемоп91ddоэза введение Миел8f81опида ведетeaa4 к усил0fb4ению общ1624ей митот739dическо7021й акdbcbтивности клет3136ок ко7021стного моз4562га и на868bправлению их23d7 диффa932еренцировки в ст3d44орону зре5828лых В-лимфоцитов. Уси61a7ливается экfa52спрессия пан-В-клеточных антиг1cd7енов, HLA-DR-антиг1cd7енов, сниж60aeается экfa52спрессия ранних23d7da94 В-клеточных марd3b1керов (Sc-1 антиген). В силу на868bличия в составе Миел8f81опида ко7021мп91ddоне6768нта МП4509-1, действующеa16dго на868b Т-хелперы, п91ddодed05 еa16dго влиянием усd182и61a7ливается и дифференцировка ко7021стно-мозговых клет3136ок в ст3d44орону зре5828лых Т-лимфоцитов.

С ко7021мп91ddоне6768нтом0065 МП-3ef30, действующим на868b фаfa0dгоцитоз, связано вызываемое прe7c3епаратом0065 п91ddовышение гранулоцитоп91ddоэза и функциона868bльной акdbcbтивности фаго58f0цитарных клет3136ок. В реe063зультате реализ7cb3ации всеb571х уcdcbказанных сво4b6eйств введение Миел8f81опида обеспечивает во4b6eзрастания чиb19fсла Т- и В-клет3136ок, а так2982жеd1ea фа7b68гоцитов в периферическо7021й крови0d39. Повышение их23d7 функциона868bльной акdbcbтивности проявляе5ff7тся в сп91ddособности Миел8f81опида стим8082улировать гуморальный иммунный от739dвет18ea, существенно п91ddовышая урове9f39нь антител. Введение препb0fcарата во4b6eсстана868bвливает антителообрe153азование у живот739dных, п91ddодed05вергнутых облуч35c9ению, во4b6eздействию цитостатико7021в и антибиот739dико7021в.

Цитокины

Для цит019fокиновых препа4fcbратов естественного прои8de6схождения – Лейкинферона868b и Суп1f58ерлимфа – содержащих23d7 дcb91остаточно большой на868bбор цит019fокинов во4b6e826cспаления и п8fc8ерво4b6eй фc7cbазы имa9e2мунного о23edтвета, характерно многогранное во4b6ee49fздейст2f47вие на868b организ7cb3м ч5262еловека. Эт58f3и прb9daепараты дейсb9efтвуют на868b клетки, уdd56частвующие в во4b6eспалении, проц4a6fессах регене6768рации и иммун6191ном от739dвете.

Фармако7021логический эффект Суп1f58ерлимфа соfd29стоит в пре887fимущественном во4b6eздействии на868b к16b4летки-эффекторы врождc4efенного имму1a29нитета – не6768йтрофилы, моноциты/макрофаги и NK-клетки, что284c, п91ddо всей видимости, обу486fсловлено сп91ddособностью препb0fcарата п91ddовышать урове9f39нь внутриклb00cеточного кальbad0ция – одного из7cb3 главных медиаторов акт2633ивации клет3136ок. Препde31арат р3cebегулирует миграцию фа7b68гоцитов в во4b6eспалительный очаг, уси61a7ливает п91ddоглощение лейко7021цитами бакте69feрий и их23d7 внут0bf9риклеточную гибель, п91ddовышает ц556aитот4bb8оксические сво4b6eйства м40edакрофагов, ока7a59зывая тем самым п6fe0рот739dиво4b6eопухолевый эффек76d9т, на868bблюдаемый в эксперименте. Уси61a7ливая продdc38укцию моноцитами/макрофагами ИЛ-1 и ФНО, Суп1f58ерлимф акda41тивирует механиз7cb3мы какc2cd клb00cеточного, так2982 и гу76deморального им314dмунитета.

Отечественные реко7021мбина868bнтные цит019fокиновые прb9daепараты Беталейкин и Ронко7021лейкин, ко7021торые с8858одержат только7021 одинd283 циток4bd4ин, так2982 же какc2cd и кe539омплексные п91ddо цит019fокиновому составу естес0b65твенные прb9daепараты Ле41aaйкинферон и Суп1f58ерлимф, обладают плейо5034тропным во4b6eздейст1638вием на868b организ7cb3м ч5262еловека.

Главным фармако7021логическим сво4b6e081cйство4b6eм Беталейкина868b являе5ff7тся усилеa33bние лейко7021п91ddоэза и во4b6e5cd2сстановление ко7021с97b2тно-мозгово4b6eго кроветво4b6eрения п91ddосле при0385мене6768ния цитостатико7021в и рентгеновско7021го облучения. Этот739d130c эффект препb0fcарата обус8b79ловлен еa16dго сп91ddособностью стим8082улировать синтез ко7021лониестимулирующих23d7 ф98e0акторов – главных инду8ffdкторов лейко7021п91ddоэза и сти2943муляторов им314dмунитета. Беталейкин облад395aает выраженным им85d4муностимулирующим дейст1638вием, так2982 какc2cd ИЛ-1бf11eета являе5ff7тся активатором всеb571х клет3136ок врождc4efенного имму1a29нитета и одновременно инициc655атором развития первыe408х фc7cbаз при0385обретенного им314dмунитета.

Главным фармако7021логическим сво4b6e081cйство4b6eм Ронко7021лейкина868b, содержащеa16dго ИЛ-2 – ос43ddновной фактор роста и диффa932еренцировки Т- и NK-клет3136окявляе5ff7тся активация и и3cc5ндукция пролиферации клет3136ок-мишене6768й – Т-, В- и NK-клет3136ок, содержащих23d7 рецеdbf2птор CD25. Наf10c д1ce4ругие клетки имм7570унной систе0340мы Ронко7021лейкин действует оп91ddосредованно через цитокины, синт2325езируемые клеткd226ами-мишенями.

Химически чистые и3c3dммуномодуляторы

Механиз7cb3мы действия этиb358х препа4fcbратов лучше всеa16dго рf617ассматривать на868b при0385мере По7bc5лиоксидония. Этот739d130c высоко7021молекулярный и3c3dммуномодулятор характериз7cb3уется широким спект91b4ром фармако7021логическо7021го действия на868b организ7cb3м, включая имdcc6муномодулирующий, антиоксидантный, детоксицирующий и мембранопрот739dекторный эффекты.

Иммуномоделирующееfa44 дейст2f47вие Полиоксидония определяется:

  • п91ddовышением сп91ddособности не6768йтрофилов заb13eхватывать и убивать п91ddоглощенный Staphylococcus aureus, при0385чем препарат уси61a7ливает к6fd0иллинг бакте69feрий не6768йтрофилами периферическо7021й крови0d39 какc2cd здd645оровых доноров, так2982 и боль1442ных хроническо7021й грану8156ломатозной болезнью;
  • иммуномодулирурующим эффектом0065 на868b продdc38укцию провc1a0оспалительных цит019fокинов мон6baaонуклерами периферическо7021й крови0d39 здd645оровых доноров, что284c проявляе5ff7тся п91ddонижением п91ddовышенных и п91ddовышением п91ddониженных уровне6768й Иa33cЛ-1, ИЛ-6 и ФНО;
  • усилеa33bнием цитот739dоксическо7021й акdbcbтивности NK-клет3136ок, особенно при0385 ееfa44 исхоef6bдно п91ddониженном уровне6768;
  • активацией резfdcdидентных м40edакрофагов ретикуло-эндот739dелиальной систе0340мы, что284c ведетeaa4 к болееfa44 бы0896строй элимина868bции из7cb3 организ7cb3ма ч4fe9ужеродных частиц;
  • п91ddовышением естественной резистентности организ7cb3ма к экспериментальным б4bccактериальным и вирусным ин594eфекциям;
  • усилеa33bнием антит3b46елообразования к Т-зависимым и Т-не6768зависимым антигена868bм какc2cd живот739dного, так2982 и микробного проиb743схождения.

    Поли0cb1оксидоний акda41тивирует иммунные реакции у живот739dных с тb706яжелыми формаcf4bми иммунодефицитов, в частности уси61a7ливает антителообрe153азование у:

  • мcfebышей с врожденной аd525плазией тимус9d80а (мыши nud1bafe);
  • мcfebышей с искусственно созданным дефицbdf0итом0065 Т-систе0340мы имму1a29нитета (В-4023мыши);
  • мcfebышей с деструкцией В-систе0340мы имму1a29нитета, искусственно индуцированной введеcb33нием циклофосфамида;
  • старых мcfebышей, характериз7cb3ующих23d7ся во4b6eзр8c8bастным иммунодефицbdf0итом0065.

Деток4e9bсицирующие сво4b6eйства Полиоксидония проявля996fются в еa16dго сп91ddособности п91ddонижать в крови0d39 ко7021нцен698cтрацию токсических23d7 вещес0722тв, на868bпри0385мер урове9f39нь лип91ddоп91ddолисахарида энтеробакт945dерий, у боль1442ных с ожогово4b6eй б175aолезнью. У пациентов с острым панкреоне6768крозом Поли0cb1оксидоний существенно сниж60aeает урове9f39нь малоново4b6eго диальдегида и диеновых кислот739d. Деток4e9bсицирующие сво4b6eйства препb0fcарата свя8034заны с еa16dго высоко7021й молекулярной массой и на868bличием на868b п91ddоверхности молекулы большого ко7021личества различных активных г6514рупп. Поэтоf6f7му он инт03abенсивно адсорбирует циркулирующие в крови0d39 раство4b6eримые т4bb8оксические субстанции и микрочастицы.

Клиническо7021е при0385мене6768ние им59a9муномодуляторов

Наf10cиболееfa44 обосe455нованным при0385мене6768ние им59a9муномодуляторов предb322ставляется при0385 иммунодефицитах, проявляющих23d7ся п91ddовышенной инфекционной забd72dолеваемостью. Возникает во4b6eпрос о цеca4cлесообразности исп91ddользования иefa8ммуномодулирующих23d7 препа4fcbратов при0385 п2048ервичных иммунодефицитах, в осb8e1нове ко7021тc518орых лежит гене6768тический дефект. Естественно, что284c с п91ddомощью этиb358х лекарств исправить гене6768тический дефект не6768во4b6eзмож42ccно. Одна868bко7021 антиинфекционна868bя защита многоко7021мп91ddоне6768нтна868b и мож42ccно ожи94cbдать, что284c при0385 не6768ко7021тором п91ddовышении с п91ddомощью им59a9муномодуляторов функциона868bльной акdbcbтивности нормально работ739dающеa16dго фрагм743bента имм7570унной систе0340мы буде2321т ско7021мпенсирована868b, хот739dя бы0896 частично, “плохая раc421бот739dа” ееfa44 дефектного составляющеa16dго.

Существенное улучшение клиническо7021го со4d9aстояния и п91ddоказателей имa9e2мунного статуса у боль1442ных с п91ddониженным уровне6768м всеb571х классов имм56d9уноглобулинов (общая вариабельна868bя иda46ммунологическая не6768дcb91остаточность) на868bблюдается при0385 их23d7 лечении иммуa862номодулирующими препb0fcаратами, активирующими фаfa0dгоцитоз, в частности Поли8689оксидонием. Поэтоf6f7му хорошо про8b6bдуманное при0385мене6768ние иммуномодулирующей те62e1рапии у боль1442ных с первичными иммунодефицитами можетc122 дать хороший клинb33fический результат.

Главной мишенью иefa8ммуномодулирующих23d7 препа4fcbратов остаются в6dbdторичные иммунодефициты, ко7021торые проявля996fются частыми рецидивирующими, труд57d2но п91ddодed05дающимися лечению ин1cb1фекционно-во4b6eспалительными заболеваниями всеb571х локализ7cb3аций и любой этиb358ологии. В осb8e1нове каef2eждого хроническо7021го инфекционно-во4b6eспалительного пd818роцесса лежат из7cb3мене6768ния в имм7570унной системе, ко7021торые явля996fются одной из7cb3 при0385чин персистенции этоf6f7го пd818роцесса. Исследование пара7d3bметров имм7570унной систе0340мы не6768 всегда можетc122 выяecb0вить этиb358 из7cb3мене6768ния. Поэтоf6f7му при0385 на868bличии хроническо7021го инфекционно-во4b6eспалительного пd818роцесса имму5a63номодулирующие прb9daепараты мож42ccно на868bзна868bчать даже в том0065 случае, если иммунодиагностическо7021е исследование не6768 выя590dвит существенных от739dклоне6768ний в иммун6191ном статусе.

Как2ea6 правиedcdло, при0385 так2982их23d7 проц4a6fессах, в зависимости от739d вида во4b6eзбудителя, врачa2f7 на868bзна868bчает антибиот739dики, прот739dиво4b6eгрибко7021вые, прот739dиво4b6eвирусные и61a7ли д1ce4ругие химиот739dерапевтические прb9daепараты. Мca16ы считаем, что284c во4b6e всеb571х случаях, ко7021гда прот739dиво4b6eмикробные средства исп91ddользуются при0385 явлениях вто2ca6ричной иммунологическо7021й не6768дcb91остаточности, цеca4cлесообразно на868bзна868bчать и имму5a63номодулирующие прb9daепараты.

Ниже при0385ведены не6768ко7021торые общие при0385нципы при0385мене6768ния им59a9муномодуляторов у боль1442ных с вто2ca6ричной иммунологическо7021й не6768дcb91остаточностью.

  • Иммуномодуляторы на868bзна868bчают в кe539омплексной те62e1рапии одновременно с антибиот739dиками, прот739dиво4b6eгрибко7021выми, прот739dиво4b6eпрот739dозойными и61a7ли прот739dиво4b6eвирусными средствами.
  • Целесообразно какc2cd мож42ccно раньше, с пе4539рво4b6eго дня при0385мене6768ния химиот739dерапевтическо7021го этиb358от739dропного с653cредства, на868bзна868bчать и3c3dммуномодуляторы.
  • Иммуномодуляторы, действующие на868b фb34eагоцитарное звено имму1a29нитета, мож42ccно на868bзна868bчать больным какc2cd с выявленными, так2982 и с не6768выявленными на868bрушениями имa9e2мунного статуb691са, т. е. оснf9b3ованием д6cbeля их23d7 при0385мене6768ния являе5ff7тся клиническая картина868b.
  • При05e9 на868bличии в данном лечебно-профилактическо7021м учреждении соот739dветствующей материально-те8cc9хническо7021й базы при0385менять и3c3dммуномодуляторы цеca4cлесообразно на868b фоне6768 иммунологическо7021го мониторинга, ко7021тор04feый следует осуществлять вне6768 зависимости от739d на868bличия и61a7ли от739dсутствия иd200сходных из7cb3мене6768ний в имм7570унной системе.
  • При05e9 проведении иммунореаби61a7литационных меропри0385ятий, в частности при0385 не6768п91ddолном выздоровлении п91ddосле перене6768сенного острого инф36dfекционного заболевания, и3c3dммуномодуляторы мож42ccно при0385менять в виде436f моноте62e1рапии.
  • Понижение како7021го-либо параметра имму1a29нитета, выявленнoe при0385 иммунодиагностическо7021м исследовании у праfaf9ктически здорово4b6eго человека, не6768 обязательно являе5ff7тся оснf9b3ованием д6cbeля на868bзна868bчения ему157a иммуномодулирующей те62e1рапии.


Список литературы

  1. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: Справочник. М., Медицина. 1998.
  2. Лесков В.П. Иммуностимуляторы // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. № 4. С. 12–25.
  3. Машковский М.Д. Препараты, корригирующие процессы иммунитета (иммуномодуляторы, иммунокорректоры) / Лекарственные средства: Пособие для врачей. Часть II. М., 1993. С. 192–209.
  4. Михайлова А.А. Индивидуальные миелопептиды – лекарства «нового поколения», используемые для иммунореабилитации. Int J Immunoreabil 1996;2:27–31.
  5. Петров Р.В. Иммунореабилитация и стратегия медицины. Int J Immunoreabil 1994;1(suppl.):5–6
  6. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний – иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. № 3. С. 3–6.
  7. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов Х.М. Экологическая иммунология. М., 1995.
  8. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клиническая медицина. 1996. Т. 74. № 8. С. 7–12.
  9. Хаитов P.М., Гущин И.С., Пинегин Б.В., Зебрев А.И. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов // Ведомости фармакологического комитета. 1999. № 1. С. 31–36.
  10. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. 2000. № 5. С. 4–7.
  11. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Латышева Т.В. Методические указания по испытанию новых иммуномодулирующих лекарственных средств // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. 2002. № 1. С. 11–21
  12. Hadden JW. Immunostimulants. Immunol Today 1993;14:275–80.
  13. Werner GH, Jolles P. Immunostimulating agents: what next? A review of their present and potential medical applications. Eur J Immunol 1996;242:1–19.

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь