Иммуноопосредованные нежелательные эндокринные явления при лечении ингибиторами контрольных точек иммунного ответа: клинический случай ниволумаб-индуцированного тиреоидита

Обоснование. Ниволумаб представляет собой моноклональное антитело к PD1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1), одобренное для лечения злокачественной меланомы, распространенного немелкоклеточного рака легкого и распространенного почечно-клеточного рака. При терапии ниволумабом были отмечены случаи эндокринопатий, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников, гипофизит, сахарный диабет и диабетический кетоацидоз. Частота и риск развития таких нежелательных явлений после применения схем ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКИ) неизвестны. Пациенты, получающие комбинированную терапию, подвержены повышенному риску дисфункции щитовидной железы и развития гипофизита.
Описание клинического случая. В статье рассматриваются механизмы развития нежелательных явлений при применении ниволумаба на примере клинического случая тиреоидита у мужчины 42 лет с метастатической меланомой.
Заключение. Иммунотерапия является одним из методов лечения злокачественных новообразований в онкологии. В связи с более широким применением иммунотерапии возникает вопрос о тактике ведения иммуноопосредованных нежелательных явлений.

Введение

Десятилетиями шли разработки различных методов иммунотерапии, но в практическом отношении результаты этой работы были не так велики. Однако результаты клинических испытаний ингибиторов «блокаторов иммунной системы» положили начало новой эре в лечении рака, в которой иммунотерапии отведена одна из главных ролей [1].

Изучение ниволумаба (BMS-936558/ MDX1106) – первого анти-PD1 моноклонального антитела – начато в 2010 г. В первой фазе клинического исследования приняли участие 39 пациентов с рефрактерными опухолями с метастазированием: с метастатической меланомой, колоректальным раком, немелкоклеточным раком легкого, раком почки, простаты. Уже в течение первой фазы испытания препарата продемонстрирован явный противоопухолевый эффект ниволумаба при его относительной безопасности [1, 2]. Дальнейшие клинические исследования проходили по ускоренной программе, и в декабре 2014 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA) одобрило ниволумаб для лечения метастатической меланомы [3], в марте 2015 г. – для лечения метастатического рака легкого [4], в 2015 г. препарат был одобрен в Японии для лечения метастатической меланомы во второй линии [1, 4]. В дальнейшем этот препарат показал активность в отношении широкого спектра онкологических заболеваний, блокируя взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2).

Терапия ниволумабом позволяет существенно повышать частоту общих ответов, длительность ответа и общую выживаемость онкологических пациентов. Профиль безопасности препарата более благоприятный по сравнению со стандартным лечением [5, 6].

В настоящее время в России препарат зарегистрирован для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого во второй линии терапии, распространенного почечно-клеточного рака у пациентов, ранее получавших антиангиогенную терапию, и неоперабельной или метастатической меланомы [7–9]. Результаты применения препарата ниволумаб во второй линии терапии распространенного почечноклеточного рака показали, что иммуноонкология станет новым перспективным направлением в лечении этого заболевания [9].

Однако при иммунотерапии могут развиваться иммуноопосредованные нежелательные явления, требующие особого подхода к их ведению. Безопасность применения ниволумаба пациентами с меланомой представлена в совокупном анализе различных трех клинических исследований [10– 12]. Частота нежелательных явлений любой степени составила 71%, частота нежелательных явлений 3–4-й степеней — 10%. При этом в 85% случаев все нежелательные явления возникали в течение первых 16 недель терапии [10–12].

Таким образом, одновременно с тем, что ИКИ способны высвобождать Т-клетки для борьбы с раковыми клетками, они также могут запускать аутоиммуноподобные проявления в различных системах организма, обычно называемые иммунными сопутствующими нежелательными явлениями (irAEs) [1, 8, 9].

Эндокринные дисфункции – одно из наиболее частых нежелательных явлений, о которых сообщалось в клинических испытаниях с ИКИ, включая гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит, первичную надпочечниковую недостаточность, сахарный диабет и диабетический кетоацидоз [8].

Пациенты нуждаются в динамическом наблюдении для выявления признаков и симптомов эндокринопатии, в т.ч. изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов могут отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, изменения перистальтики кишечника, гипотония или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. Если иная этиология не выявлена, признаки и симптомы эндокринопатии считаются иммуноопосредованными [8].

Клинический случай

По направлению онкодерматолога на консуль...

Журтова И.Б., Эльгарова Л.В., Губачикова А.М.