Иммунотерапия диффузной B-клеточной крупноклеточной лимфомы

Иммунохимиотерапия CHOP-R в первой линии позволяет достигать длительной выживаемости без прогрессирования (ВБП) 33–96% пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) в зависимости от прогноза, однако у 30–40% пациентов возникает прогрессирование или рецидив. При проведении высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ c ауто-ТГСК) пациентам с химиочувствительным рецидивом ДВККЛ 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) достигает 46%, общая выживаемость (ОВ) – 53%. Для улучшения результатов ВДХТ с ауто-ТГСК изучаются новые режимы терапии «спасения», режимы поддержки ремиссии после ВДХТ с ауто-ТГСК. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) пациентов с рецидивами ДВККЛ после ВДХТ с ауто-ТГСК подтверждена высокими показателями 3-летней ВБП и ОВ – 41 и 53%. Современные представления о молекулярно-биологических характеристиках ДВККЛ обосновывают применение иммунотерапии в лечении рецидивов и рефрактерных форм. Современные методы терапии спасения ДВККЛ с высокой эффективностью и низкой токсичностью особенно актуальны для пациентов, которые не являются кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК, а также при возникновении рецидивов после ВДХТ с ауто-ТГСК. В июне 2019 г. FDA ускоренно получено одобрение на применение полатузумаба ведотина в комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения рецидивов и рефрактерных форм ДВККЛ после двух и более линий предшествовавшей терапии. В июне 2018 г. FDA одобрена ускоренная регистрация пембролизумаба в целях терапии взрослых и детей с рецидивами и рефрактерными формами первичной медиастинальной (тимической) В-клеточной лимфомы (ПМВКЛ) после двух и более линий предшествовавшей системной терапии. Противоопухолевая эффективность комбинации ниволумаба с брентуксимабом ведотином значительно выше по сравнению с таковой монорежима с ниволумабом/пембролизумабом, брентуксимабом ведотином: частота общих ответов (ОО) составляет 73,0%, 48,0 и 13,3%, полных ремиссий (ПР) – 37%, 13, 0% от пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ПМВКЛ. В исследовании L-MIND II фазы [NCT0239085] эффективность тафаситамаба (ОО – 60%, ПР – 43%) сопоставима с таковой CAR-T-клеточной терапии пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ, при этом тафаситамаб обладает значительно меньшей токсичностью.
С целью повышения противоопухолевого эффекта от иммунотерапии изучаются комбинированные режимы, в первую очередь с различными механизмами действия и возможной синергической противоопухолевой активностью. Выявление предиктивных биомаркеров позволит разработать оптимальный алгоритм назначения иммунотерапии, способствующий определению дозы, режимов, эффективности и продолжительности терапии. Перспективные направления терапии ДВККЛ связаны с дальнейшим изучением новых мишеней опухолевых клеток и их сигнальных путей.

Введение

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) – наиболее распространенная среди неходжкинских лимфом (НХЛ), что составляет около 30–40% [1]. С применением ритуксимаба отмечено улучшение результатов лечения ДВККЛ. Иммунохимиотерапия CHOP-R в первой линии позволяет достигать длительной выживаемости без прогрессирования (ВБП) 33–96% пациентов в зависимости от прогноза, однако у 30–40% пациентов возникает прогрессирование или рецидив. В 4 группах риска с учетом IPI (международный прогностический индекс) ожидаемая 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет 73%, 51, 43 и 26% соответственно [2]. Молекулярные маркеры В-клеток имеют также большое значение в диагностике и определении тактики лечения ДВККЛ. Экспрессия или амплификация с-myc (выявляются в 10–20% случаев) ухудшает прогноз пациентов с ДВККЛ со снижением показателя 2-летней ОВ до 30% [3, 4]. Перестройка гена с-myc может сочетаться с транслокацией или гиперэкспрессией bcl-2, что значимо ухудшает прогноз пациентов с ДВККЛ [5]. Промежуточный ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная компьютерная томография)-ответ в настоящее время не входит в алгоритм лечения пациентов с ДВККЛ, несмотря на большой интерес к изучению прогностического значения промежуточного ПЭТ-КТ (после 1–3–4 курсов иммунохимиотерапии) [6, 7]. Современные представления о молекулярно-биологических характеристиках ДВККЛ обосновывают применение иммунотерапии в лечении рецидивов и рефрактерных форм ДВККЛ. Пациентам без коморбидности проводится высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ c ауто-ТГСК), эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК ниже у пациентов, рефрактерных к ритуксимаб-содержащим режимам иммунохимиотерапии [8, 9]. В рандомизированном исследовании PARMA у пациентов с химиочувствительным рецидивом ДВККЛ (n=215) преимущества ВДХТ с ауто-ТГСК по сравнению с терапией «спасения» подтверждены более высокими показателями 5-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) и ОВ: 46 и 53% против 12 и 32% (р=0,001 и р=0,038 соответственно) [10]. Лучшие результаты отмечены у пациентов с ПЭТ-КТ (-)-ответом перед ВДХТ с ауто-ТГСК [11]. Прогноз пациентов с рецидивом после ВДХТ с ауто-ТГСК крайне неблагоприятный, медиана выживаемости составляет около 3 месяцев [12]. Для улучшения результатов ВДХТ с ауто-ТГСК изучаются новые режимы терапии «спасения», режимы поддержки ремиссии после ВДХТ с ауто-ТГСК. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у пациентов с рецидивами ДВККЛ после ВДХТ с ауто-ТГСК подтверждена высокими показателями 3-летней ВБП и ОВ – 41 и 53% соответственно. Наиболее высокие показатели ВБП и ОВ отмечены у пациентов с ДВККЛ с продолжительными ремиссиями после ВДХТ с ауто-ТГСК и с сохранением химиочувствительности лимфомы перед проведением алло-ТГСК [13]. Иммуномодулятор с антиангиогенным эффектом леналидомид в исследовании II фазы у пациентов (n=49) с рецидивами и рефрактерными формами агрессивных НХЛ, включая ДВККЛ (53% пациентов), продемонстрировал высокую частоту общих ответов (ОО) – 35%, полных ремиссий (ПР) – 12%. Дальнейшие исследования леналидомида особенно перспективны для пациентов с рецидивами агрессивных НХЛ, которые не являются кандидатами ВДХТ с ауто-ТГСК [14]. Улучшение результатов лечения пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ связано с применением новых подходов, с применением таргетных препаратов с учетом профиля экспрессии генов. Использование современных подходов к терапии первой линии может приводить к снижению частоты возникновения рецидивов и значительному улучшению ОВ у пациентов с ДВККЛ.

Брентуксимаб ведотин

Брентуксимаб ведотин – конъюгированное моноклональное антитело к СD30 с цитотоксином монометилауристатином Е (ММАЕ; синтетический ингибитор тубулина). Благодаря CD-30-направленному механизму действия брентуксимаб ведотин способен преодолевать химиотерапевтическую резистентность.

Впервые в России брентуксимаб ведотин был зарегистрирован в феврале 2016 г. для лечения пациентов с рецидивами и рефрактерными формами классической лимфомы Ходжкина (КЛХ) после ВДХТ с ауто-ТГСК или пациентов, не являющихся кандидатами для ВДХТ при неудаче двух и более линий системной терапии, и пациентов с рецидивами и рефрактерной формой системной анапластической крупноклеточной лимфомы. В июле 2019 г. брентуксимаб ведотин зарегистрирован в России для лечения пациентов с CD30+-Т-клеточной лимфомой кожи после одной и более линий системной терапии.

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ)

Небольшая часть В-клеток при ДВККЛ экспрессирует CD30, при этом окрашивание гетерогенное и позитивна только часть опухолевых клеток. В отличие от ДВККЛ опухолевые клетки анапластической крупноклеточной лимфомы (АККЛ), КЛХ, грибовибного микоза (ГМ), первичной медиастинальной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ПМВКЛ) экспрессируют CD30. При ПМВКЛ экспрессия CD30 присутствует в 80% случаев, хотя она, как правило, слабая и гетерогенная, чем отличает...

Л.В. Филатова