Иммунотерапия инфекционно-воспалительных заболеваний мочевыводящих путей и ее эффективность

01.04.2013
697

Кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии ГБОУ ВПО “Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова” Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

Инфекционно-воспалительные заболевания органов мочеполовой системы занимают важное место в структуре урологической патологии, особенно среди женщин: 80–90% всех больных хроническим пиелонефритом и циститом составляют женщины, 10–20% женщин хотя бы один раз за период взрослой жизни сталкиваются с эпизодом инфекции мочевой системы [1–4]. Проблема антибиотикотерапии больных с мочевыми инфекциями далека от своего разрешения ввиду недостаточной эффективности и массы побочных эффектов – токсико-аллергических и дисбиотических, а также из-за формирования антибиотикорезистентных микроорганизмов-возбудителей.

Инфекции урогенитального тракта существенно снижают качество жизни пациентов не только из-за
выраженного симптомокомплекса (боли, дизурии, диспареунии), но и из-за частых рецидивов заболевания; в частности, рецидивы цистита у 50% пациенток возникают более 3 раз в год. Факторы, ассоциированные с рецидивированием инфекций мочевыводящих путей, подразделяют на три группы: биологические, поведенческие и урогенитальные [3, 5].

К биологическим факторам относят:
1. Инфекции мочевыводящих путей в анамнезе.
2. Сахарный диабет 1 типа.
3. Дефицит эстрогенов.
4. Наличие генетической предрасположенности.

К поведенческим факторам относят:
1. Половой акт.
2. Использование в качестве метода контрацепциидиафрагмы.
3. Использование в качестве метода контрацепцииспермицидов.
4. Недавний курс антибиотикотерапии.

К урогенитальным факторам относят:
1. Недержание мочи.
2. Обструкция мочевыводящих путей.
3. Врожденные пороки развития.
4. Детрузорно-сфинктерная дисфункция.
5. Оперативные вмешательства.

Данные, полученные в ходе международного многоцентрового исследования ARESC, проведенного
в 2003–2006 гг., показали, что основным возбудителем инфекционно-воспалительных заболеваний
органов мочеполовой системы является кишечная палочка, значительно реже – другие микроорганизмы: Escherichia coli – в 77% случаев, Staphylococcus saprophyticus – в 4%, Klebsiella pneumoniae – в 3,5%, Proteus mirabilis – в 3%, другие – в 13% случаев [4]. Известно, что почки, мочеточники, мочевой пузырь, матка, предстательная железа – обычно стерильны. На слизистой оболочке передней уретры встречаются стафилококки, непатогенные нейсерии, сапрофитные трепонемы и коринеформные бактерии. Микрофлора наружных гениталий представлена эпидермальными стафилококками, коринеформными бактериями, зеленящими стрептококками, микобактериями (Mycobacterium smegmatis), Candida и энтеробактериями (напр., E. coli).

Кишечная палочка – широко распространенная условно-патогенная бактерия со сложной антигенной структурой, способная вызывать инфекционное поражение любой системы и органа. Однако
инфекции мочевыводящих путей вызваны особыми штаммами кишечной палочки – т. н. уропатогенной
E. coli.

Диагноз острого цистита, как правило, не вызывает затруднений и устанавливается на основании жалоб, данных анамнеза, результатов общего анализа мочи. В отдельных случаях возможно назначение лечения без лабораторного исследования. Однако при рецидивирующем цистите или неэффективности антимикробной терапии обязательно бактерилогическое исследование мочи с определением чувствительности возбудителя к антибиотикам. Кроме бактериологической верификации возбудителя очень важна комплексная диагностика сопутствующих заболеваний,
анатомических аномалий и функциональных расстройств, приводящих к нарушению уродинамики
нижних мочевыводящих путей.

В качестве эмпирической антибактериальной терапии острой инфекции мочевыводящих путей
рекомендованы:
• Фосфомицин.
• Фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин,левофлоксацин).
• “Защищенные” аминопенициллины.
• Цефалоспорины 2-го и 3-го поколений (оптимален цефиксим 400 мг в сутки).

Врачебные рекомендации пациенткам с рецидивирующим циститом обычно подразумевают употребление массы жидкости, у женщин с рецидивами после сексуальной активности – принудительное мочеиспускание сразу после полового акта, отказ от использования спермицидов и диафрагмы в качестве методов контрацепции. Однако контролируемые
клинические исследования не доказали эффективности данных подходов.

В Рекомендациях Европейской ассоциации урологов (2012) для профилактики рецидивов инфекции
мочевыводящих путей рекомендованы следующиеметоды [6]:
• Постоянная или посткоитальная антибактериальная профилактика.
• Применение иммуномодуляторов (в частности, уро-Ваксома).
• Применение пробиотиков – препаратов, содержащих живые культуры нормальной микрофлоры
человека (назначаются интравагинально).
• Местная терапия гормонсодержащими препаратами.
• Длительный прием экстракта или сока клюквы.
• Изменение образа жизни (ограничения в половой жизни, выборе нижнего белья и проч.).

Женщинам с рецидивирующим неосложненным циститом рекомендуется постоянная или посткоитальная антибактериальная профилактика триметопримом 50–100 мг в сутки, нитрофурантоином 50–100 мг в сутки или цефаклором, цефалексином, норфлоксацином, ципрофлоксацином или фосфомицином. В случае беременности рекомендован цефалексин 125–500 мг в стуки. Применение этой стратегии может осложняться дисбиозом кишечника, генитальным и орофарингеальным кандидозом, развитием прямой и перекрестной резистентности патогенной микрофлоры, токсическими поражениями печени, почек и кожи. Кроме того, постоянное применение посткоитальной антибиотикопрофилактики исключает возможность планирования беременности. Необходимо помнить, что при резистентности в популяции более 20% штаммов микроорганизмов к определенному антибиотику его прием нецелесообразен [7–14].

В сложившейся ситуации все большее внимание клиницистов привлекает профилактика рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы иммуномодулирующими препаратами. С позиций клинической иммунологии иммуномодулирующий препарат – это терапевтическое средство, назначаемое перорально и вызывающее эффекты повышения неспецифической резистентности и/или усиления специфической иммунной защиты макроорганизма. В большинстве случаев это так называемые лизаты – масса лизированных патогенных микроорганизмов, утративших жизнеспособность, но сохранивших специфические антигенные характеристики. Иммунотерапия бактериальными и грибковыми лизатами хорошо известна; в частности, в пульмонологии широко применяются такие препараты, как ИРС 19 (лизаты 18 бактерий), бронхо-мунал (8 лизатов), рибомунил (5 лизатов), бронхо-ваксом (8 лизатов), а в стоматологии – имудон (15 лизатов). В практике урологов и дерматовенерологов наиболее внушителен опыт применения уро-ваксома.

Уро-ваксом – оригинальный пероральный иммуностимулирующий препарат, являющийся лизатом 18 различных серотипов E. coli – самого распространенного возбудителя инфекций мочеполового тракта. Первоначально возникает вопрос: а зачем применять препарат на основе кишечной палочки, ведь она и так достаточно представлена в кишечной биопленке? Здесь целесообразно подчеркнуть, что в составе уро-ваксома присутствуют именно лизаты так называемых уропатогенных штаммов E. coli, специально отобранных из национальных коллекций микроорганизмов институтов Лондона и Пастеровского в Париже [15–17].

Иммуностимулирующий эффект уро-ваксома реализуется через сложное взаимодействие антигенраспознающих (дендритных) клеток слизистой оболочки кишечника и Т-клеток лимфоидной ткани кишечника (презентация антигена). Дендритные клетки через антигенраспознающие рецепторы (TLRs – Toll-like receptors, NLRs – The NOD-like receptors или Nucleotide Oligomerization Domain receptors, другие поверхностные рецепторы) активируют незрелые (или “наивные”) Т-клетки в скоплениях лимфоидной ткани кишечника (Пейеровых бляшках и гастроинтестинальной лимфоидной
ткани). В этой сложной цепочке участвуют также специализированные М-клетки, названные так
из-за специфической формы, характеризующейся инвагинацией, позволяющей “группировать” и пропускать антиген-презентирующие клетки. Прайминг запускает процесс специфической дифференцировки Т-клеток до Т-хелперов (Th) 1-го, 2-го и 17-го типов, в свою очередь синтезирующих спектр цитокинов. Решающее значение имеют интерлейкины (IL) -4, -5, -13, -17, -22, -10; интерферон гамма (IFNγ), туморнекротизирующий фактор альфа (TNFα) и фактор роста бета (TGFβ). Последние стимулируют выработку и целенаправленное действие факторов гуморального и клеточного иммунного ответа. Активированные фагоциты, последовательно выполняя хемотаксис и аттракцию, подвергают возбудитель киллингу, используя различные механизмы – кислородзависимые (опосредованные клеточной миелопероксидазой, супероксиддисмутазой и каталазой) и кислороднезависимые (опосредованные катионными белками, в том числе катепсином, лизоцимом, лактоферрином, протеолитическими и гидролитическими ферментами). Активированные В-клетки синтезируют антитела, вызывающие лизис патогенных бактерий или опсонизацию (адгезию антител на бактериальной мембране, облегчающую последующий фагоцитоз (см. рисунок).

Прайминг, дифференцировка Т-клеток и формирование типа имунного ответа

Усиление антимикробной защиты в мочеполовом тракте под воздействием уро-ваксома происходит в
двух направлениях – реализации специфического иммунного ответа (синтез специфических анти-E.
coli-антител) и увеличении неспецифической резистентности (макрофагальный и NK-фагоцитоз, синтез иммуноглобулина класса А). Направленность наработанного под воздействием уро-ваксома иммунного потенциала именно на мочеполовой тракт обусловлена подключением к презентации антигена “местных” макрофагов, функционирующих “под” базальной мембраной эпителиальной выстилки мочевыводящих путей и активизированных в очаге урогенитальной E. coli-инфекции.

Эффективность уро-ваксома даже при инфекции мочеполового тракта неуточненной этиологии (различные серотипы E. coli и/или возбудители, принадлежащие к другим родам бактерий) обусловлена, во-первых, наличием в составе препарата антигенов сразу 18 различных серотипов E. coli и, во-вторых, неспецифическим механизмом иммуностимулирующего действия [18–21].

Безопасность перорального иммуностимулирующего препарата уро-ваксом обусловлена высоким
качеством изготовления лизатов серотипов E. coli, обеспечивающим полное уничтожение жизнеспособности возбудителей и в то же время сохранение их специфических антигенных свойств. Важно, что безопасность уро-ваксома подтверждена результатами тщательно спланированных клинических исследований [22–24].

К настоящему моменту проведено 12 клинических исследований: 5 двойных слепых и 7 открытых, в
целом в них приняли участие 1259 пациентов [25– 28]. На основании этих данных в 2009 г. опубликован мета-анализ, результаты которого доказали, что применение уро-ваксома снижает частоту обострений инфекций урогенитального тракта и необходимость в повторной антибиотикотерапии, уменьшает число случаев лейкоцитурии на 45%, бактериурии на 33% и дизурии на 52%, уровень доказательности исследований 1А, степень рекомендации В [27]. Для других иммунотерапевтических препаратов крупные исследования третьей фазы не проводились. В небольших исследованиях второй фазы СтроВак и солко-уровак показали некоторую эффективность в режиме повторной реиммунизации (степень рекомендации С).

Поскольку иммуноактивная профилактика иэффективность уро-ваксома по сравнению с плацебо
доказаны в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях, препарат был включен в
рекомендации Европейской ассоциации урологов со степенью рекомендаций В [6]. В ходе специального исследования выявлено, что уро-ваксом способен компенсировать иммуносупрессию, вызванную применением антибиотиков [29].

Возможно ли применение уро-ваксома беременными? В инструкции к препарату указано, что “контролируемые исследования применения уро-ваксома при беременности не проводились, в то же
время изучение репродукции в экспериментальных исследованиях не выявило никакой опасности для
плода”. В Российской Федерации в связи с этим применять уро-ваксом беременными нельзя. Однако
в Швейцарии было проведено открытое пилотное исследование по эффективности и безопасности
уро-ваксома для беременных в 2003 г. [28]. В это исследование были включены беременные на сроке
16–28 недель с бактериурией с выраженностью более 105 КОЕ на 1 мл в средней порции мочи. Уро-ваксом применяли по 1 капсуле в день, конечными точками были число и длительность обострений инфекции мочевыводящих путей, выраженность дизурии и число курсов антибиотикотерапии. В результате было показано достоверное снижение частоты рецидивов инфекций мочевыводящих путей, которые сохранялись лишь у 19,4% пациенток, получавших уро-ваксом, против 52,5% в контрольной группе (р=0,002). Было также показано значительное уменьшение частоты дизурии – с 87% в начальной точке со снижением до 22,8% через 1 нед после окончания курса антибиотикотерапии и до 5% через 1 мес после начала исследования в группе уро-ваксома. Кроме того, было отмечено значительное уменьшение необходимости использования антибиотиков:
12,9% в группе получавших уро-ваксом против 55,7% в течение 6 мес беременности в контрольной группе (р=0,0002), причем продолжительность необходимого курса антибиотикотерапии снизилась на 37,5% (р=0,0016).

В то же время необходимо отметить ограничения эффективности уро-ваксома, обусловленные характером иммунопатологии для ряда пациентов.

Видимо, как и другие вакцины и лизаты, уро-ваксом будет недостаточно эффективен при так назы-ваемых критических иммунодефицитах, развивающихся при:
• длительной нейтропении (количество нейтрофилов в крови менее 500 кл/мм3 на протяжении
более 10 дней), обычно возникающей как результат химиотерапии гемобластозов;
• недавнем или текущем использовании иммуносупрессантов и/или антицитокинов (например,
циклоспорина, метотрексата, такролимуса, азатиоприна, инфликсимаба, ритуксимаба и др.);
• длительном (более 3 нед) использовании системных глюкокортикостероидов (в перерасчете на
преднизолон – более 0,3 мг/кг массы пациента в сутки);
• СПИДе;
• первичных иммунодефицитах (ОВИН – общей вариабельной иммунной недостаточности, селективном дефиците иммуноглобулина A и др.).

Уро-ваксом представляет собой капсулы, содержащие 6 мг активного вещества. Препарат разрешен
к применению пациентами с 4-летнего возраста. К настоящему времени в связи с отсутствием законченных клинических исследований беременных уроваксом официально не рекомендован к применению данной категорией больных. При лечении уро-ваксомом возможна его комбинация с другими препаратами, в частности с антибиотиками, витаминоминеральными комплексами, пробиотиками и др.

Регламентировано два основных способа применения уро-ваксома: первый – для лечения острого цистита по 1 капсуле ежедневно утром натощак не менее 10 дней вместе с противомикробным препаратом, второй – для профилактики рецидивов по 1 капсуле ежедневно утром натощак в течение 3 мес [29–31].

Таким образом, достижения клинической иммунологии и фармакологии последних лет внушают
существенный оптимизм в аспектах лечения пациентов с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей. Отметим также, что большой интерес представляют результаты исследований, посвященных эффективности применения бактериальных лизатов при таких рецидивирующих инфекциях мочеполовой системы, как, например, простатит, пиелонефрит и др.

Список литературы

1. Кульчавеня Е.В. Трудности диагностики туберкулеза мочеполовой системы. Новосибирск, 2004.
2. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP–I и UTIAP–II. Урология. 2004;2:14–17.
3. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Am J Med. 2002;113(Suppl. 1A):5S–13S.
4. Naber K.G., Schito G., Botto H. et al. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and antimicrobial resistance epidemiology in females with cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur Urol. 2008;54:1164–1178.
5. Hooton T.M., Scholes D., Hughes J.P. et al. A prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infection in young women. N Engl J Med. 1996;335:468–474.
6. Wagenlehner F.M., Weidner W., Naber K.G. Emerging drugs for bacterial urinary tract infections. Expert Opin Emerg Drugs. 2005;10:275–298.
7. Grabe M., Bishop M.C., Bjerklund-Johansen T.E. et al. Guidelines on urological infections. European Association of Urology Web site.
8. Raz R., Stamm W.E. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. N Engl J Med. 1993;329:753–756.
9. Raz R., Chazan B., Kennes Y. et al. Empiric use of trimethoprim­sulfamethoxazole (TMP-SMX) in the treatment of women with uncomplicated urinary tract infections, in a geographical area with a high prevalence of TMP-SMX-resistant uropathogens. Clin Infect Dis. 2002;34:1165–1169.
10. Albert X., Huertas I., Pereiró II. et al. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD001209.
11. Reid G. Probiotic therapy and functional foods for prevention of urinary tract infections: state of the art and science. Curr Infect Dis Rep. 2000;2:518–522.
12. Fünfstück R., Straube E., Schildbach O. et al. Prevention of reinfection by L-methionine in patients with recurrent urinary tract infection. Med Klin (Munich). 1997;92:574–581.
13. Avorn J., Monane M., Gurwitz J.H. et al. Reduction of bacteriuria and pyuria after ingestion of cranberry juice. JAMA. 1994;271:751–754.
14. Jepson R.G., Mihaljevic L., Craig J. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD001321.
15. Bessler W.G., Puce K., vor dem Esche U. et al. Immunomodulating effects of OM-89, a bacterial extract from Escherichia coli, in murine and human leukocytes. Arzneimittelforschung/Drug Research. In press.
16. Schmidhammer S., Ramoner R., Höltl L. et al. An Escherichia coli­based oral vaccine against urinary tract infections potently activates human dendritic cells. Urology. 2002;60:521–526.
17. Van Pham T., Kreis B., Corradin-Betz S. et al. Metabolic and functional stimulation of lymphocytes and macrophages by an Escherichia coli extract (OM-89): in vitro studies. J Biol Response Mod. 1990;9:231–240.
18. Marchant A., Duchow J., Goldman M. Adhesion molecules in antibacterial defenses: effects of bacterial extracts. Respiration. 1992;59(Suppl. 3):24–27.
19. Chiavaroli C., Moore A. An hypothesis to link the opposing immunological effects induced by the bacterial lysate OM-89 in urinary tract infection and rheumatoid arthritis. BioDrugs. 2006;20:141–149.
20. Huber M., Krauter K., Winkelmann G. et al. Immunostimulation by bacterial components: II. Efficacy studies and meta-analysis of the bacterial extract OM-89. Int J Immunopharmacol. 2000; 22:1103–1111.
21. Huber M., Baier W., Serr A. et al. Immunogenicity of an E. coli extract after oral or intraperitoneal administration: induction of antibodies against pathogenic bacterial strains. Int J Immunopharmacol. 2000;22:57–68.
22. Lee S.J., Kim S.W., Cho Y.H. et al. Anti-inflammatory effect of an Escherichia coli extract in a mouse model of lipopolysaccharide­induced cystitis. World J Urol. 2006;24:33–38.
23. Bauer H.W., Alloussi S., Egger G. et al. on behalf of Multicenter UTI Study Group. A long-term, multicenter, double-blind study of an Escherichia coli extract (OM-89) in female patients with recurrent urinary tract infections. Eur Urol. 2005;47:542–548.
24. Hachen H.J. Oral immunotherapy in paraplegic patients with chronic urinary tract infections: a double-blind, placebo-controlled trial. J Urol. 1990;143:759–762.
25. Lettgen B. Prevention of recurrent urinary tract infections in female children: OM-89 immunotherapy compared with nitrofurantoin prophylaxis in a randomized pilot study. Curr Ther Res. 1996;57:464–475.
26. Naber K.G., Cho Y.H., Matsumoto T. et al. Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2009;33:111–119.
27. Magasi P., Pánovics J., Illés A. et al. Uro-Vaxom and the management of recurrent urinary tract infection in adults: a randomized multicenter double-blind trial. Eur Urol. 1994;26:137–140.
28. Baertschi R., Balmer J.A., Eduah S.B. et al. Bacterial extract for the prevention of recurrent urinary tract infections in pregnant women: a pilot study. Int J Immunother. 2003;19:25–31.
29. Tammen H. Immunobiotherapy with Uro-Vaxom in recurrent urinary tract infection. The German Urinary Tract Infection Study Group. Br J Urol. 1990;65:6–9.
30. Pisani E., Palla R., Bono A.V. Double-blind randomised clinical study of OM-8930 vs placebo in patients suffering from recurrent urinary tract infections [quoted by Chiavaroli C, Moore A. An hypothesis to link the opposing immunological effects induced by the bacterial lysate OM-89 in urinary tract infection and rheumatoid arthritis. BioDrugs 2006; 20:141–9]. Geneva, Switzerland: OM PHARMA; 1992.
31. Schulman C.C., Corbusier A., Michiels H. et al. Oral immunotherapy of recurrent urinary tract infections: a double-blind placebo-controlled multicenter study. J Urol. 1993;150:917–921.
32. Zenewicz L.A. et al. Trends in Molecular Medicine 2009;5:199–207.

Об авторах / Для корреспонденции

М. А. Шевяков – д-р мед. наук, профессор кафедры; e-mail: shevyakov@inbox.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь