Иммунотерапия классической лимфомы Ходжкина

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ c аутоТГСК) служит современным стандартом лечения первично рефрактерных форм и первых рецидивов лимфомы Ходжкина (ЛХ). ВДХТ с аутоТГСК эффективна для 50–60% пациентов при первом позднем химиочувствительном рецидиве ЛХ. Современные методы терапии лечения ЛХ с высокой эффективностью и низкой токсичностью особенно актуальны для пациентов с ЛХ, которые не являются кандидатами для ВДХТ с аутоТГСК, а также при возникновении рецидивов ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК. Аллогенные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ c аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью, предпочтительно для молодых пациентов в рамках проспективных клинических исследований. Брентуксимаб ведотин зарегистрирован для лечения пациентов с классической ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов – не кандидатов для ВДХТ с аутоТГСК, при неудаче двух и более линий химиотерапии (ХТ), для консолидации после ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с ЛХ с высоким риском возникновения рецидива или прогрессирования, в терапии первой линии при распространенных стадиях ЛХ, наиболее предпочтительно для молодых пациентов, пациентов с высоким риском возникновения рецидива. Высокая активность отмечена у ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1, активирующих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), у пациентов с рецидивами ЛХ. Терапевтическая эффективность ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 не зависит от ответа на предшествовавшие режимы терапии (первичная рефрактерность или рефрактерность к брентуксимабу ведотину). Перспективные направления терапии ЛХ связаны с дальнейшим изучением новых мишеней опухолевых клеток и их сигнальных путей.

Для цитирования: Филатова Л.В. Иммунотерапия классической лимфомы Ходжкина. Фарматека. 2019;26(7):64–72. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.64-72

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – высококурабельное заболевание. Применение современной терапии высокоэффективно, позволяет индуцировать полную ремиссию (ПР), излечивая до 80–95% пациентов с первичной ЛХ, при этом 5-летняя общая выживаемость (ОВ) превышает 80–90%. Тем не менее у 20–30% пациентов с ЛХ возникают рецидивы или первично рефрактерное течение заболевания. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК) считается стандартом лечения первично рефрактерных форм и первых рецидивов ЛХ [1–3]. ВДХТ (ВЕАМ) с аутоТГСК – современный стандар терапии при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ. ВДХТ с аутоТГСК эффективны для 50–60% пациентов при первом позднем химиочувствительном рецидиве ЛХ [4–6] и для 40–45% пациентов с первично рефрактерным течением ЛХ [7–9]. При прогрессировании или раннем рецидиве ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК прогноз становится крайне неблагоприятным. Большинство рецидивов регистрируется в течение первого года после ВДХТ с аутоТГСК. Медиана выживаемости при рецидиве ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК составляет 1,3 года, 10-летняя ОВ – около 10% [10].

Роль аллоТГСК для пациентов ЛХ продолжает обсуждаться. Все еще не определено место проведения аллоТГСК в алгоритме терапии рецидивов ЛХ, несмотря на реакцию «трансплантат против лимфомы».

АллоТГСК с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью – мини-трансплантация (RIC – Reduced Intensity Conditioning) – RIC аллоТГСК снизила летальность, связанную с лечением, и продемонстрировала клинически значимую реакцию «трансплантат против лимфомы». Четырехлетняя ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП) составили 65 и 43% [11]. RIC аллоТГСК могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью предпочтительно в группе молодых пациентов в рамках проспективных клинических исследований [12]. Ретроспективные исследования показали преимущества в ОВ и ВБП после аллоТГСК для пациентов с возникшими рецидивами после ВДХТ с аутоТГСК (р<0,001) [13, 14].

Брентуксимаб ведотин в лечении рецидивов и рефрактерных форм ЛХ

Наибольшая активность среди изучаемых моноклональных антител к СD30 выявлена у конъюгированного антитела с цитотоксином монометила уристатином Е (ММАЕ; синтетический ингибитор тубулина) – брентуксимаба ведотина.

По результатам исследований I–II фаз общий ответ (ОО) получен от 47–75% пациентов c рефрактерным течением или рецидивом ЛХ, ПР достигнуты в 34% случаев [15–17]. Пятилетняя ОВ составила 41%.

У пациентов с ПР 5-летняя ОВ составила 64%, ВБП – 52% [18, 19].

В августе 2011 г. брентуксимаб ведотин был зарегистрирован FDA (Food and Drug Administration) для лечения пациентов с классической ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов – не кандидатов для ВДХТ при неудаче двух и более линий полихимиотерапии (ПХТ). В Европе по тем же показаниям брентуксимаб ведотин зарегистрирован в октябре 2012 г., в России – в феврале 2016 г.

Высокая эффективность (ОО – 60%, ПР – 30%) брентуксимаба ведотина для пациентов с рецидивами ЛХ (n=102) после ВДХТ с аутоТГСК, с одной стороны, и непродолжительная ВБП при частичной ремиссии (ЧР) или стабилизации ЛХ (5,8 и 6,9 месяца), с другой, позволяют рассматривать раннюю консолидирующую аллоТГСК как один из наиболее оптимальных подходов к терапии данной группы пациентов [19]. Решение о проведении аллоТКМ для лечения пациентов с рецидивом после ВДХТ с аутоТКМ в тщательно отобранной группе пациентов должно быть индивидуальным с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, типа донора, химиочувствительности и риска развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), а также мнения самого пациента. Также целесообразность проведения аллоТГСК коррелирует с соотношением риска самой трансплантации и прогнозируемых результатов.

Аналогичные результаты терапии брентуксимабом ведотином отмечены у пациентов с рецидивами ЛХ после аллоТГСК: частота ОО составила 60,5%, ПР – 44,8%. У 24% пациентов полученный эффект терапии брентуксимабом ведотином был консолидирован ВДХТ с аутоТГСК или аллоТГСК [20].

Брентуксимаб ведотин в поддерживающей терапии после ВДХТ с аутоТГСК

Применение брентуксимаба ведотина с целью консолидации в течение года рекомендуется после ВДХТ с аутоТГСК пациентам с первично-рефрактерным течением или ранним рецидивом ЛХ для улучшения ВБП. У пациентов высокого риска, включая первично резистентное течение ЛХ, первый ранний рецидив, экстранодальное поражение, получавших брентуксимаб ведотин как консолидирующую терапию после ВДХТ с аутоТГСК, в исследовании AETHERA (III фаза) 2-летняя ВБП составила 65%, в группе контроля (плацебо) – только 45% (р=0,0013). Медиана ВБП в основной группе (брентуксимаб ведотин) составила 42,9 месяца, в группе контроля (плацебо) – 24,1 [21]. В августе 2015 г. FDA одобрило применение брентуксимаба ведотина пациентами с высоким риском возникновения рецидива или прогрессирования ЛХ для консолидации после ВДХТ с аутоТГСК.

Брентуксимаб ведо...0,001)>

Л.В. Филатова