Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы

Терапия рака молочной железы в 2010 г. диктовалась основополагающей биологией опухоли, оцениваемой статусом гормональных рецепторов, экспрессией HER2 и нарастающим молекулярным типированием, служащими прогностическими маркерами исхода. Эти биооценки дополняют традиционное стадирование в определении риска рецидива заболевания, которое ранее являлось единственной детерминантой планирования лечения. Маленькие опухоли с признаками высокого риска рецидива нуждаются в агрессивной адъювантной терапии, в то время как опухоли более высоких стадий с благоприятными биологическими характеристиками могут не требовать такой терапии. Важные проспективные клинические испытания, интегрирующие классические и новые маркеры риска, проводятся в настоящее время с целью оптимизации индивидуализированного лечения больных ранним (операбельным) раком молочной железы.

К настоящему времени всесторонне оценены и определены клинические подгруппы больных раком молочной железы (РМЖ), отличающиеся по клиническому течению и ответу на лечение. Эти подгруппы могут быть охарактеризованы с помощью высокотехнологичных молекулярных технологий, что обеспечивает углубленное проникновение в сущность генетических отличий различных подтипов РМЖ [1]. С клинической точки зрения важнейшие биологические отличия между разными подтипами РМЖ отражает экспрессия канонических биомаркеров (рецепторов эстрогенов [РЭ], прогестерона [РП], HER2), облегчающих выбор адъювантного лечения и терапии метастатического РМЖ. В целом больные с опухолями, экспрессирующими РЭ и РП, являются кандидатами на проведение антиэстрогенной терапии, в то время как пациенткам с РМЖ, экспрессирующим HER2, показана анти-HER2-терапия. Больные с опухолями, не экспрессирующими три указанных маркера, – с т. н. трижды негативным или базально-подобным РМЖ, являются кандидатами для химиотерапии (ХТ).

Становится все более очевидным, что польза адъювантной терапии зависит прежде всего от биологии опухоли. Так, опухоли с высокими уровнями экспрессии РЭ и РП, но не экспрессирующие HER2, как правило, имеют низкую гистологическую степень злокачественности и низкую степень клеточной пролиферации, а по результатам мультигенного анализа характеризуются низкой шкалой рецидива. Ретроспективные исследования свидетельствуют о том, что больные с такими опухолями не получают существенной пользы от адъювантной цитотоксической ХТ, применявшейся дополнительно к эндокринотерапии (ЭТ) [1–3]. В противоположность этому опухоли, не экспрессирующие гормональные рецепторы или с низкими уровнями РЭ и РП, но активно экспрессирующие HER2, с высокой степенью злокачественности и пролиферации, высокой шкалой риска рецидива обычно резистентны к ЭТ, но чувствительны к ХТ, а HER2позитивные опухоли – к адъювантной терапии трастузумабом. Анализ эффективности адъювантной ЭТ и ХТ подтверждает мнение о том, что, когда значение одной из них увеличивается, роль другой в той же степени снижается. Недавние клинические испытания показали, что назначение адъювантной ЭТ и ХТ должно основываться как на биологических характеристиках опухоли, так и на ее патоморфологических признаках (табл. 1).

Таблица 1. Индивидуализированное (tailored) адъювантное лечение HER2-негативного РМЖ (ASCO-2010).

Эти персонализированные рекомендации ASCO-2010 в значительной степени отражают указания St.Gallen-2009 [2] и NCCN [4], касающиеся адъювантной терапии ранних (операбельных) форм РМЖ. Полученная в последнее время информация о профиле генной экспрессии, характеризующей ответ опухоли на терапию и прогноз заболевания, усилила наметившуюся тенденцию индивидуализации планирования и проведения адъювантного лечения. Выбор адекватного системного лечения особенно сложен и важен для больных с промежуточным риском по генетической шкале рисков, когда приходится решать, кто из них выиграет от адъювантной ХТ, а кто – нет.

Минимальные HER2-положительные опухоли

Внедрение маммографического скрининга привело к увеличению удельного веса больных РМЖ ранних стадий [5, 6]. Американское противораковое общество (ACS) сообщает, что с 1988 по 2000 г. частота обнаружения опухолей менее 2 см в диаметре ежегодно увеличивалась на 2 % [7]. В целом больные с опухолями T1N0M0 имеют хороший прогноз, и, судя по некоторым публикациям, показатели 5-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) превышают среди них 90 % [7–10].

В соответствии с совместными рекомендациями ASCO и Коллегии американских патологов (ASCO/CAP) все инвазивные РМЖ, включая минимальные опухоли, должны быть исследованы на HER2-позитивность [11]. Позитивным результатом (HER2+) считается иммуно-гистохимическое окрашивание более 30 % инвазивных опухолевых клеток или положительный FISHтест (флюоресцентная in situ гибридизация более 6 копий на ядро опухолевой клетки). Все имеющиеся данные о значении экспрессии HER2 при ранних стадиях РМЖ были получены по различным (нестандартизованным) методикам определения статуса HER2.

Трастузумаб улучшает БРВ и общую выживаемость (ОВ) при назначении в сочетании с адъювантной ХТ на ранних (операбельных) стадиях РМЖ [12–16]. Недавний мета-анализ показал достоверное снижение показателей смертности, местного рецидивирования и отдаленного метастазирования в группе больных, получавших трастузумаб, в сравнении с пациентками, подвергшимися одной ХТ [17]. Однако пока имеется весьма ограниченный опыт такого лечения больных с HER2положительными минимальными опухолями (менее 1 см; T1a-bN0M0), поскольку они, как правило, не включаются в крупные клинические исследования адъювантного лечения.

Риск рецидива при минимальных HER2-положительных РМЖ без метастазов в лимфоузлах

В табл. 2

Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев Р.М., Дашян Г.А., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Семиглазова Т.Ю., Табагуа Т.Т., Васильев А.Г., Королькова В.В., Криворотько П.В., Никитина И.В.