Ингибиторы SGLT-2: фармакологическая глюкозурия как новый подход в управлении СД 2 типа

Прогрессирующее течение сахарного диабета 2 типа, отсутствие «идеального» препарата для лечения этого заболевания являются ключевыми факторами в поиске новых возможностей для эффективного управления гликемией. Появление нового класса пероральных сахароснижающих препаратов всегда является ярким событием в современной диабетологии. Появление ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа и их внедрение в клиническую практику открывают новую эру в лечении сахарного диабета. Дапаглифлозин – первый представитель данного класса, зарегистрированный в России. Обладая оптимальным соотношением риск/польза и уникальным инсулиннезависимым механизмом действия, дапаглифлозин предоставляет и врачам, и пациентам новые возможности для контроля не только уровня гликемии, но и массы тела без увеличения риска гипогликемии.

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) представляет серьезную медико-социальную проблему, актуальность которой обусловлена ростом распространенности заболевания и его осложнений во всем мире. По данным Международной федерации диабета (IDF), в 2014 г. число больных СД во всем мире составило 387 млн человек, 85–90% из них – это пациенты с СД2. К 2035 г. общее число больных СД, по приблизительным оценкам, увеличится в 1,5 раза и составит более 592 млн [1].

СД2 связан со значительным риском развития ишемической болезни сердца, инсульта, артериальной гипертензии, хронической болезни почек, ампутаций нижних конечностей, слепоты [2]. Лечение СД2, основной целью которого является эффективный контроль гликемии, к сожалению, не всегда успешно, что обусловлено как прогрессирующим течением заболевания и снижением функции β-клеток, так и такими нежелательными явлениями, как гипогликемия и увеличение массы тела, которые значительно ухудшают качество жизни пациентов, влияют на их приверженность к лечению и уменьшают значимость результатов снижения уровня гликемии, в первую очередь для риска развития макрососудистых осложнений СД.

Изучение патофизиологии СД2 и отсутствие «идеального» препарата для лечения этого заболевания являются ключевыми факторами в поиске новых возможностей для эффективного управления СД2. Появление нового класса пероральных сахароснижающих препаратов всегда является ярким событием в современной диабетологии. Открытие ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа и их внедрение в клиническую практику дают врачам и пациентам дополнительные возможности для достижения целевых значений гликемии.

Роль почек в гомеостазе глюкозы

Почки играют значимую роль в поддержании баланса глюкозы в организме человека. В почечных клубочках происходит процесс фильтрации глюкозы. При уровне гликемии ≈5 ммоль/л через почки «проходят» и фильтруются в среднем 160–180 г (900 ммоль) глюкозы в сутки. В проксимальных канальцах происходит обратный захват глюкозы из первичной мочи – реабсорбция – с ее последующим поступлением в кровь. Реабсорбция глюкозы – это сложный эволюционно сложившийся механизм, направленный на поддержание энергетического баланса и сохранение основного источника энергии – глюкозы. Реабсорбция глюкозы в проксимальных канальцах осуществляется при помощи специальных белков-транспортеров – натрий глюкозных ко-транспортеров 1-го и 2-го типов (sodium glucose cotransporter-1, -2; SGLT-1 и -2). SGLT-2 располагаются в начальном отделе проксимального канальца (сегмент S 1), обладают высокой функциональной емкостью и низким сродством к глюкозе. Они отвечают за реабсорбцию 90% глюкозы, проходящей через почки. Транспорт глюкозы осуществляется вместе с ионом натрия. Натрий, проходящий через апикальную мембрану эпителиальных клеток проксимального канальца, создает электрохимический градиент, который позволяет глюкозе пассивно проникать в клетку. Далее натрий в обмен на калий возвращается в кровоток благодаря работе натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы. Этот обмен натрия на калий изменяет градиент концентрации внутри клетки, и глюкоза диффундирует до транспортера глюкозы GLUT-2 на базолатеральной мембране, с помощью которого переносится в кровоток (рис. 1) [3, 4].

Реабсорбция 10% глюкозы происходит с участием SGLT-1, располагающихся в более дистальных отделах проксимальных канальцев (сегмент S3), обладающих низкой емкостью и высоким сродством к глюкозе. SGLT-1 также располагаются в кишечнике, где они отвечают за абсорбцию глюкозы и галактозы, поступающих с пищей. Сравнительная характеристика SGLT представлена в таблице [3, 4].

Механизмы развития глюкозурии

В почках количество реабсорбируемой глюкозы с участием транспортеров SGLT-1 и SGLT-2 равно количеству глюкозы, профильтрованной клубочками, поэтому в норме глюкоза не поступает в мочу либо определяется в минимальном количестве. Количество белков-переносчиков в апикальной мембране клеток проксимального канальца ограничено. Когда они полностью насыщаются глюкозой, достигается ее максимальная реабсорбция, а избыток глюкозы начинает экскретироваться с мочой, развивается глюкозурия. Величина, характеризующая полную загрузку системы транспорта глюкозы, называется максимальной величиной транспорта глюкозы (TmG) и отражает то количество глюкозы, которое система транспорта проксимальных канальцев способна реабсорбировать за единицу времени. У мужчин эта величина равна 375 мг/мин (2,08 ммоль/мин), а у женщин – 303 мг/мин (1,68 ммоль/мин) при расчете на 1,73 м2 поверхности тела [5]. Таким образом, глюкозурия развивается вследствие превышения максимальной величины транспорта глюкозы в клетках эпителия проксимальных канальцев, что наблюдается при увеличении количества глюкозы, проходящего через просвет проксимального канальца за единицу времени. При увеличении количества глюкозы натрий-глюкозные ко-транспортеры не справляют...

Т.Ю.Демидова