Ингибиторы ароматазы в лечении рака молочной железы

В.Ф. СЕМИГЛАЗОВ, член-корреспондент РАМН, профессор, директор ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития РФ

В.В. СЕМИГЛАЗОВ, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова

Г.А. ДАШЯН, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития РФ

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частая опухоль у женщин, ежегодно в мире регистрируется 1 млн 150 тыс. новых случаев инвазивного РМЖ, а 450 тыс. женщин погибают от этого заболевания. Программы маммографического скрининга и определенные успехи новых терапевтических подходов являются главными факторами, объясняющими высокую распространенность этого заболевания.

Лечение больных гормоночувствительным операбельным РМЖ обычно начинается с хирургического вмешательства, дополняемого при необходимости лучевой терапией с последующей многолетней эндокринотерапией. Уже доказано, что применение послеоперационной (адъювантной) эндокринотерапии препаратом тамоксифен снижает риск рецидива заболевания, увеличивая показатели общей выживаемости. Дополнительно к эндокринотерапии адъювантное лечение может включать первичную химиотерапию, которая также может улучшить отдаленные результаты.

Среди многообразия факторов, вовлеченных в канцерогенез и определяющих терапевтические мишени при этих опухолях, эстрогены и рецепторы к ним (ER) можно отнести к наиболее подходящим признакам, имеющим прогностическое и предсказывающее значение. Доказано, что длительная экспозиция к эстрогенам и высокие уровни плазменных эстрогенов коррелируют с нарастающим риском возникновения РМЖ. Точно так же выявлено увеличение экспрессии ER при сравнении нормального эпителия протоков молочной железы, гиперплазии эпителия и протоковой карциномы in situ. Поэтому антагонистическое противостояние эстрогенам представляется логичным подходом к терапии и профилактике РМЖ.

Задолго до открытия гормонов и рецепторов к ним, 110 лет назад, шотландский хирург Beatson обнаружил, что овариэктомия вызывает иногда регрессию распространенного РМЖ. С этого времени основные терапевтические исследования стали фокусироваться на попытках устранения или максимального подавления периферических эстрогенов или на целенаправленном воздействии на ER и рецепторы прогестерона (PR) как основную мишень гормонозависимого РМЖ.

В течение почти четырех десятилетий селективный модулятор ER — тамоксифен — являлся основным препаратом эндокринотерапии ER+РМЖ. Оксфордский обзор группы EBCTG, куда входит и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, продемонстрировал, что тамоксифен улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с потенциально гормонально-чувствительными (т.е. ER+ и/или PR+) опухолями. В противоположность этому больные с ER-отрицательными опухолями или низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов не имели пользы от гормональных воздействий.

Тамоксифен в целом хорошо переносится больными, но иногда способен вызывать опасные, угрожающие жизни эффекты из-за его частичной активности в качестве агониста эстрогенов. С этим связано увеличение риска возникновения рака эндометрия, тромбоэмболических событий, осложнений, учащающихся при многолетнем применении препарата.

Такие наблюдения привели к поиску новых гормональных препаратов с более безопасными терапевтическими параметрами. Среди них оказались ингибиторы ароматазы (ИА). Первое поколение ИА, использовавшихся для лечения метастатических форм РМЖ, не достигло адъювантного применения из-за неблагоприятного «терапевтического индекса» (польза — вред) по сравнению с тамоксифеном.

Механизм действия

ИА блокируют цитохром Р450 — фермент ароматазы, отвечающий за превращение андрогенов в эстрогены, тем самым снижая уровень эстрогенов. В постменопаузе эстрогены синтезируются в надпочечниках, коже, мышцах и в жировой ткани. Кроме того, большинство опухолей молочной железы обладают ароматазной активностью, являясь источником локальных эстрогенов для опухолевых клеток.

В противоположность этому у пременопаузальных женщин ИА индуцируют секрецию гонадотропных гормонов гипофиза через механизм обратной связи, приводя к овариальной стимуляции и развитию овариальных кист. Поэтому применение ИА у женщин с сохраненной менструальной функцией противопоказано.

Существуют два типа ИА. Ингибиторы I типа являются аналогами андрогенов, необратимо инактивируют ароматазу, вступая в ковалентную связь с энзимным протеином. По этой причине их называют инактиваторами ароматазы. Среди них препарат экземестан является наиболее изученным в клинике средством. Ингибиторы II типа — это нестероидные агенты с обратимой связью с активным сайтом ароматазы. Среди них в клинике представлены анастразол и летрозол.

Ингибиторы ароматазы в 1-й линии лечения метастатического РМЖ

Превосходство ИА III поколения над мегестрол-ацетатом во 2-й линии лечения распространенного РМЖ легло в основу решения о замене тамоксифена в 1-й линии лечения метастатического (ER+) РМЖ.

Два...