Ингибиторы циклин-зависимых киназ – новая терапевтическая опция у пациенток с гормонозависимыми HER2-негативными опухолями молочной железы: опыт клинического применения

Обоснование. У подавляющего большинства больных с подозрением на метастазирование рака молочной железы (РМЖ) при постановке диагноза определяется люминальный тип опухоли – гормоночувствительный (HR+) с отсутствием значимой экспрессии рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2-). Последовательное применение различных вариантов эндокринотерапии обеспечивает таким больным значимое увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости при сохранении достаточно высокого качества жизни. Однако с течением времени заболевание прогрессирует в связи с развитием резистентности к проводимому лечению. Появление препаратов, направленно воздействующих на регуляторы клеточного цикла, дало начало новому этапу в лечении пациентов с распространенным HR+ HER2-РМЖ. Рибоциклиб (Кискали, LEE001) является пероральным высокоселективным ингибитором циклин-зависимых киназ (CDK4/6), что приостанавливает прогрессирование клеточного цикла в фазе G1/S. Описание клинического случая. Пациентке в постменопаузе с РМЖ через 3 года после окончания адъювантной терапии летрозолом диагностирована генерализация процесса с наличием костных метастазов и висцеральным поражением.
В данном клиническом опыте мы подтвердили быструю реализацию ответа на терапию рибоциклибом в сочетании с летрозолом. Частичный ответ зарегистрирован через 3 месяца (сокращение опухоли на 31%) с дальнейшей редукцией опухоли до 42% к 6-му месяцу лечения. Клинически значимое улучшение качества жизни и купирование болевого синдрома в костях отмечены уже к 8-й неделе терапии. Переносимость терапии удовлетворительная. Заключение. Пероральный высокоселективный ингибитор CDK4/6 рибоциклиб в реальной клинической практике представляет собой прекрасную терапевтическую опцию для пациенток с гормонозависимым HER2-негативным распространенным РМЖ.

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) – самое распространенное онкологическое заболевание у женщин во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, РМЖ остается главной причиной смертности женщин в развивающихся странах и второй по частоте причиной в развитых странах [1]. В Российской Федерации злокачественные новообразования молочной железы лидируют как по заболеваемости (21% от всех злокачественных новообразований), так и по смертности (16,3% от всех злокачественных новообразований) среди женского населения [2]. Метастатический/местнораспространенный РМЖ (мРМЖ) служит наиболее частой причиной смертности у женщин. Среди больных мРМЖ 6–10% диагностируется de novo, у 20–30% женщин, несмотря на проведенную на ранних стадиях РМЖ-терапию, выявляется его прогрессирование с отдаленными метастазами [3, 4].

У подавляющего большинства больных с подозрением на метастазирование РМЖ при постановке диагноза определяется люминальный тип опухоли – гормоночувствительный (HR+) с отсутствием значимой экспрессии рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2-негативный или HER2-) [5].

Принципы лечения HR+ HER2- мРМЖ до 2015 г. на протяжении ряда лет оставались неизменными [6]. Последовательное применение различных вариантов эндокринотерапии обеспечивало значимое увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости при сохранении достаточно высокого качества жизни. Однако с течением времени заболевание прогрессирует в связи с развитием резистентности к проводимому лечению. Резистентность опухоли к эндокринотерапии может быть как первичной, так и развивающейся в процессе лечения [7]. Изучение причин и способов преодоления резистентности к гормонотерапии привело к разработке новых высокоэффективных методов лечения пациенток с HR+ HER2-мРМЖ.

Одной из ключевых характеристик злокачественного новообразования является нарушение регуляции процессов клеточного цикла, приводящее к неконтролируемой репликации ДНК и пролиферации клеток. Клеточный цикл представляет собой строго координированный процесс развития клетки, состоящий из четырех основных фаз: пресинтетической (G1), фазы синтеза (S), постсинтетической (G2) и фазы митоза (М). Переход из одной фазы в другую контролируют специфичные для каждой из них белки-регуляторы клеточного цикла: циклины и циклин-зависимые киназы (CDK). При обнаружении повреждений ДНК или нарушений в функционировании клетки не образуется активный комплекс циклина с CDK и происходит «арест клеточного цикла», направленный на исправление ошибок либо запуск процессов клеточной гибели при нерепарируемых нарушениях [8].

Аномальная продукция эстрогена и/или прогестерона является одной из ключевых особенностей HR+HER2- мРМЖ. При поступлении гормонов в клетку происходит их связывание со специфическими рецепторами (эстрогена [ER] или прогестерона [PR]). Активный комплекс гормон–рецептор мигрирует в ядро и активирует фактор транскрипции ДНК – E2F (elongation transcription factor). Активированный E2F запускает транскрипцию генов, ответственных за репликацию ДНК, и клетка переходят из фазы G1 (пресинтетической) в фазу S (синтетическую) клеточного цикла. Таким образом, аномальная продукция гормонов приводит к конститутивной пролиферации клеток. Стандартные режимы эндокринотерапии направлены на подавление продукции и содержания эстрогена и/или прогестерона в клетке, что способствует нормализации ритмов клеточного деления.

В развитии резистентности к эндокринотерапии фундаментальная роль принадлежит перекрестным взаимодействиям различных сигнальных клеточных каскадов в результате приобретенных мутаций ER [9]. Невосприимчивость опухоли к ингибиторам ароматаз/тамоксифену является результатом активации адаптивного сигнального пути, активирующего переход из G1 в фазу S клеточного цикла. G...

Д.Д. Сакаева, А.И. Исхакова, Р.И. Кунафина