Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: новые возможности эффективного гликемического контроля путем коррекции нарушений жирового обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Представлены результаты исследования, целью которого стала оценка влияния ситаглиптина в комбинации с метформином на показатели жирового обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В исследование вошли 82 пациента (55,3±9,1 года), не достигшие целевых уровней гликированного гемоглобина, с избыточной массой тела, дислипидемией. Первая группа (42 человека) получала ситаглиптин 100 мг/сут в сочетании с метформином 2,0 г/сут; до включения в исследование пациенты получали монотерапию метформином 1,5–2,0 г/сут. Вторая группа (40 человек) получала монотерапию метформином 2,0 г/сут; до исследования пациенты данной группы находились на диетотерапии. Исходно и через 6 месяцев оценивали уровни гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, HbA1c, массу тела, индекс массы тела, окружность талии, окружность талии/окружность бедер, липидный профиль, инсулин, лептин, адипонектин, HOMA IR (индекс инсулинорезистентности), HOMA-β (индекс функциональной активности β-клеток поджелудочной железы). Проводили магнитно-резонансную томографию висцерального жира.
На фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином по сравнению с монотерапией метформином получены более выраженные, важные негликемические эффекты в виде уменьшения депо висцерального жира, повышения уровня адипонектина и снижения уровня лептина.

Среди хронических заболеваний особое место занимает сахарный диабет (СД) благодаря высоким темпам распространения, тенденции к росту числа больных, высокой инвалидизации за счет многочисленных макро- и микрососудистых осложнений, а также сохранения лидирующих позиций среди основных причин смерти. По данным Международной федерации диабета на 2013 г., в мире СД страдают 382 млн человек, а по прогнозам экспертов, в 2035 г. число больных увеличится до 592 млн, 46% больных не знают о своем заболевании [1].

Важно подчеркнуть, что эксперты Всемирной организации здравоохранения выделяют две неинфекционные эпидемии, к которым относятся ожирение и СД 2 типа (СД2).

Большое внимание уделяется изучению роли жировой ткани в развитии инсулинорезистентности (ИР), которая может быть следствием липотоксических эффектов свободных жирных кислот и дисбаланса адипокинов [2]. Среди адипокинов, влияющих на развитие признаков метаболического синдрома, в настоящее время наиболее изучены адипонектин, лептин, фактор некроза опухолей α [3].

Лептин секретируется в основном белой жировой тканью, хотя его продукция обнаружена также и в эпителиальных клетках молочной железы, яичников, бурой жировой ткани, костном мозге, скелетных мышцах, гипофизе, печени [4.]. Основной функцией лептина является осуществление информационной связи между адипоцитами и головным мозгом [5]. Секреция лептина положительно коррелирует с количеством жировой ткани. Роль лептина в регуляции массы тела хорошо изучена у грызунов, однако до сих пор остаются некоторые вопросы относительно его роли в организме человека. Большинство пациентов, страдающих ожирением, имеют высокий уровень лептина, однако это не приводит к снижению массы тела, подтверждая тот факт, что у больных ожирением может развиваться резистентность к воздействию лептина. Лептин препятствует повышению массы тела, воздействуя на меланокортиновую систему гипоталамуса, что ведет к торможению аппетита и потребления пищи. Помимо анорексигенного эффекта в регуляции пищевого поведения лептин способен стимулировать и потребление энергии. Когда поступление энергии превышает потребности организма, происходит повышение уровня лептина, которое препятствует дальнейшему потреблению пищи и повышает расход энергии, что приводит к возникновению отрицательного энергетического баланса и восстановлению энергетического баланса. Возможно, что снижение уровня лептина способствует сохранению энергии вследствие снижения ее затрат. Так, голодание мышей приводило к значимому снижению уровня лептина; аналогичные изменения происходят у пациентов, теряющих массу тела. Данный факт можно объяснить тем, что концентрация циркулирующего лептина пропорциональна степени ожирения, снижение массы тела стимулирует снижение концентрации лептина и, соответственно, снижение потребления энергии [6]. В настоящее время изучены также формы ожирения с «нормальным» и низким уровнем лептина. В случае дефицита лептина заместительная терапия этим гормоном приводит к стойкому уменьшению массы тела.

Важно отметить, что лептин способен как непосредственно влиять на метаболизм глюкозы, так и регулировать действие инсулина на скелетную мускулатуру, печень и жировую ткань. Кроме того, в β-клетках поджелудочной железы происходит подавление секреции инсулина под воздействием данного гормона.

Лептинорезистентность – это термин, используемый для описания парадокса между действием лептина как анорексигенного агента и повышением его уровня у большинства пациентов с ожирением [7]. Механизмы лептинорезистентности включают ряд молекулярных и функциональных нарушений, характеризующихся нарушением транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер и ухудшением функции и сигнала рецепторов к лептину. Такие механизмы, как гипоталамическое воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума, нарушение аутофагии, вовлечены в процесс развития ассоциированной с ожирением лептинорезистентности, что подтверждают данные различных исследований [8–10]. Известно, что лептин сам по себе играет важную роль в развитии резистентности к своему действию. Так, повышение уровня лептина, характерное для ожирения, снижает транспорт гормона к центральной нервной системе и ухудшает сигнальные свойства лептиновых рецепторов. Развивающаяся резистентность к лептину повышает предрасположенность пациентов к индуцированному диетой ожирению, что также способствует дальнейшему повышению уровня лептина и усугублению существующей лептинорезистентности, образуя порочный круг. Таким образом, высокая концентрация лептина слжит основной причиной ожирения, ее последствием может выступать и ИР.

Другим наиболее изученным адипокином является адипонектин, который продуцируется исключительно клетками жировой ткани и участвует в регуляции...

Д.Г. Гусенбекова, А.С. Аметов, С.Г. Бутаева