Ингибиторы дипептилпептидазы 4-го типа современной терапии сахарного диабета 2 типа

Терапия сахарного диабета 2 типа (СД2) в течение нескольких последних десятилетий прошлого века была представлена препаратами сульфонилмочевины, бигуанидами и препаратами инсулина. Значительно реже использовались глиниды, тиазолидиндионы и акарбоза. Только с 2005 г. в клиническую практику вошли препараты, действие которых основано на эффектах инкретинов. Внедрение этих препаратов в клиническую практику позволило качественно повысить параметры безопасности сахароснижающей терапии с точки зрения риска развития гипогликемических состояний при сохранении высокой сахароснижающей активности. Ингибиторы дипептилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) как один из классов сахароснижающих препаратов (ССП), терапевтические эффекты которого основаны на инкретиновых механизмах, на сегодняшний момент занимают одно из ведущих мест среди современных ССП. Ситаглиптин и вилдаглиптин – это яркие представители класса иДПП-4 с длительной историей применения и убедительной доказательной базой эффективности и безопасности применения как в монотерапии, так и в комбинациях с другими классами ССП, в т.ч. и с препаратами инсулина. Ситадиаб® (ситаглиптин) и Агарта® (вилдаглиптин) производства компании Гедеон Рихтер Фарма могут являться препаратами выбора для значимой части больных СД2 в различных клинических ситуациях.

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) как глобальная неинфекционная пандемия остается огромной проблемой современного здравоохранения из-за постоянно растущего числа больных в мире, а также из-за значительного роста расходов как на терапию самого заболевания, так и на его осложнения. Численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2019 г. превысила 463 млн человек. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2030 г. СД будут страдать 578 млн человек, а к 2045 г. – 700 млн человек [1]. По данным Федерального регистра СД, в РФ на 01.01.2021 состояли на диспансерном учете 4 799 552 человека (3,23% населения), из них 92,5% (4 434 876) – с СД 2 типа (СД2) [1]. По данным Московского сегмента Федерального регистра сахарного диабета в Москве за период с 2013 по 2018 г. общее число пациентов с СД увеличилось на 9,8% (с 314,4 тыс. до 345,1 тыс.). При этом на долю СД2 пришлось 94% от общего числа больных [2].

Результаты масштабного российского эпидемиологического исследования (NATION) подтверждают, что диагностируется лишь 54% случаев СД2. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в РФ составляет не менее 10 млн (около 7% населения) [1].

В течение длительного времени подходы к терапии СД2 были направлены на два основных патогенетических механизма: дефект выработки инсулина β-клетками поджелудочной железы и снижение чувствительности к инсулину периферических тканей (жировая ткань, мышцы, печень). Ведущую роль в терапии СД2 занимали бигуаниды (метформин) как препараты, влияющие на инсулинорезистентность периферических тканей, и производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид) как стимуляторы выработки инсулина β-клетками поджелудочной железы. Значительно реже в терапии СД2 использовались глиниды (в первую очередь из-за высокой стоимости), акарбоза (из-за проблем с переносимостью и достаточно слабого гипогликемизирующего действия), а также тиазолидиндионы, которые после 2008 г. практически исчезли из клинической практики из-за появившейся информации и возможном повышении сердечно-сосудистого риска [3]. Так, в 2013 г., по данным Федерального регистра СД, препараты сульфонилмочевины получали 62,2% больных СД2 в РФ, метформин – 57,1%, на инсулинотерапии находились 18,4% пациентов. При этом ингибиторы дипептилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) были использованы в терапии у 1,4%, глиниды – у 0,7%, агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида 1-го типа (арГПП-1) – менее чем у 0,1% пациентов с СД2 [4].

В 2005 г. в клиническую практику были внедрены препараты с новым механизмом действия [5], который реализовывался через влияние на выработку инкретинов – гормонов желудочно-кишечного тракта, стимулирующих синтез инсулина β-клетками поджелудочной железы в качестве одного из многочисленных биологических эффектов. Патогенез развития и прогрессирования СД2 был дополнен и расширен за счет различных дефектов, связанных с выработкой инкретинов [6, 7]. Была открыта и описана роль глюкозозависимого инсулинотропного полипептида ГИП (GIP – glucose-dependent insulinotropic polypeptide) и глюкагоноподобного пептида-1 – ГПП-1 (GLP-1 – glucagon-like peptide-1) в патогенезе СД2. ГПП-1 и ГИП синтезируются клетками слизистой оболочки кишечника в ответ на прием пищи, что приводит к стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина поджелудочной железой с одновременным подавлением выработки глюкагона [8]. Кроме дефицита инкретинов при СД2 был также описан механизм инкретинорезистентности, прежде всего в отношении ГИП [9], что также может быть отдельным звеном патогенеза СД2. ГИП обладает большим потенциалом в стимуляции секреции глюкагона, что особенно наглядно при низких концентрациях глюкозы, в то время как ГПП-1 наиболее значимо подавляет секрецию глюкагона при гипергликемии [10].

Ингибиторы ДПП-4 – это препараты, влияющие на содержание ГПП-1 в крови за счет ингибирования сериновой протеазы ДПП-4. Данный фермент осуществляет деградацию ГПП-1. Синтез ингибиторов, способных блокировать действие ДПП-4, предоставил возможность для продления действия эндогенного ГПП-1 и повышения изначально низкой концентрации ГПП-1 у больных СД2. Нормализация уровня ГПП-1 приводит к восстановлению глюкозозависимой секреции инсулина...

Демидов Н.А.