Фарматека №4 (257) / 2013
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4: новые перспективы противовоспалительной терапии ХОБЛ
Рофлумиласт является первым и пока единственным ингибитором фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4), зарегистрированным в качестве дополнительной терапии пациентов с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и частыми обострениями, уже получающими терапию длительно действующими бронходилататорами. Основной механизм действия рофлумиласта связан с угнетением воспаления дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ. В клинических исследованиях 3-й фазы показано, что рофлумиласт приводит к улучшению функциональных параметров, симптомов, качества жизни и снижению числа обострений ХОБЛ.
Введение
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одна из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире [1]. ХОБЛ – заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием неполностью обратимой бронхиальной обструкции; ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с усиленным патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы [2, 3]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире среди людей старше 40 лет составляет 10,1 % (11,8 % среди мужчин и 8,5 % среди женщин) [4]. Сегодня ХОБЛ представляет собой значительную экономическую и социальную проблему, является единственной болезнью, от которой смертность продолжает увеличиваться [5, 6].
Развитие обострений заболевания – характерная черта течения ХОБЛ, частота обострений прогрессивно увеличивается с нарастанием тяжести заболевания [2]. Обострение ХОБЛ является одной из самых частых причин обращения больных за неотложной медицинской помощью [7]. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более быстрому прогрессированию заболевания [8], значимому снижению качества жизни больных [9] и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение [7]. Более того, тяжелое обострение заболевания, приводящее к острой дыхательной недостаточности, остается основной причиной смерти больных ХОБЛ [10].
Воспаление дыхательных путей при ХОБЛ
Главным патофизиологическим нарушением у больных ХОБЛ является экспираторное ограничение воздушного потока. В его основе лежат как обратимые (сокращение гладкой мускулатуры бронхов; накопление воспалительных клеток, слизи и экссудата плазмы в просвете бронхов), так и необратимые компоненты (фиброз и сужение бронхов; разрушение альвеолярной поддержки просвета малых дыхательных путей) [11, 12].
Курение и другие ингаляционные ирританты инициируют развитие воспалительного ответа в дыхательных путях и легочной паренхиме. Воспаление у пациентов ХОБЛ по составу клеточных элементов, медиаторов и протеаз очень похоже на воспаление у “здоровых” курильщиков, но более выраженно [11, 12]. Поэтому полагают, что воспаление при ХОБЛ представляет собой усиленный хронический воспалительный ответ на ирританты (в первую очередь табачный дым) [13]. Механизм такого усиления, или амплификации, пока остается до конца не изученным, он может детерминироваться генетическими факторами [14], латентными вирусными инфекциями [15, 16] и нарушением активности деацетилазы гистонов [17]. Ацетилирование гистонов приводит к активации ядерных гистонов, что в свою очередь усиливает транскрипцию воспалительных генов. Противоположный процесс – деацетилирование гистонов – у пациентов с ХОБЛ серьезно нарушен [17, 18].
Важное место в патогенезе ХОБЛ занимают процессы дисбаланса “протеазы–антипротеазы” и “оксиданты–антиоксиданты”, которые возникают в результате как повышенной продукции протеиназ и оксидантов, так и инактивации или пониженной продукции антипротеиназ и антиоксидантов [13, 14].
При ХОБЛ состав воспалительного инфильтрата в крупных и малых дыхательных путях, а также в легочной паренхиме и стенке легочных сосудов в целом примерно одинаков [13]. Данное воспаление может разрешаться или приводить к фиброзу, протеолизу и ремоделированию. Hogg и соавт. показали, что по мере возрастания тяжести ХОБЛ происходит прогрессирующее утолщение стенки бронха, вызванное аккумуляцией клеток воспаления, а также накопление избытка слизи в просвете бронха [12]. Воспалительный инфильтрат состоит из нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+) (рис. 1). При ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степеней лимфоциты могут быть организованы в фолликулы, что указывает на развитие адаптивного иммунного ответа, вероятно как реакции на колонизацию дыхательных путей микрофлорой.
Макрофаги играют регулирующую роль в воспалении при ХОБЛ путем выброса таких медиаторов, как фактор некроза опухоли-α, интерлейкина-8 (ИЛ-8) и лейкотриена В4 (ЛТ-В4), способствующих нейтрофильному воспалению [19]. Эпителиальные клетки дыхательных путей и альвеол также являются важным источником медиаторов воспаления при ХОБЛ [20]. При обострении у некоторых больных ХОБЛ может также наблюдаться увеличение числа эозинофилов дыхательных путей [21].
Одну из ведущих ролей в воспалении при ХОБЛ играют нейтрофилы. Пока точно не установлено, почему у пациентов с ХОБЛ находят повышенное содержание нейтрофилов в мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа [22–26], но их достаточно немного в слизистой оболочке бронхов, по крайней мере в субэпителиальном слое [27, 28]. Возможно, это связано с быстрым транзитом нейтрофилов через дыхательные пути и паренхиму легких. В некоторых исследованиях были выявлены тесные взаимодействия нейтрофилов с поверхностным эпителием и муцин-продуцирующими железами [29, 30]. Интересно, что быстрое снижен...
