Инсулинорезистентность и повышение артериального давления – две цели антигипертензивной терапии

В обзоре обсуждается проблема патогенетической связи инсулинорезистентности (ИР) и артериальной гипертензии (АГ). Ведущими факторами возникновения ИР наряду с генетически детерминированной ИР в 50 % случаев являются стресс, переедание, ожирение и гиподинамия. Представлены механизмы развития тканевой ИР, показана роль ИР в патогенезе АГ и требования к антигипертензивной терапии, которые необходимо соблюдать при лечении АГ на фоне ИР. Дана сравнительная характеристика основных классов антигипертензивных препаратов, применяемых с этой целью.

В нормальных условиях инсулин обладает прямым сосудорасширяющим воздействием и у здоровых людей введение его в физиологических дозах вызывает вазодилатацию. Он также обладает ангиопротективным эффектом за счет активации фосфатидил-3-киназы сосудистого русла, что сопровождается усилением экспрессии гена эндотелиальной оксид азота (NO)-синтазы, высвобождением NO эндотелиальными клетками, что и приводит к расширению сосудов. Однако при инсулинорезистентности (ИР) тканей синтез NO блокируется, что запускает каскад патологических реакций. Интересно, что сама по себе гиперинсулиемия без ИР не приводит к таким изменениям. Так, среди пациентов с инсулиномами артериальная гипертензия (АГ) встречается не чаще, чем среди
лиц без избытка инсулина. В 1988 г. G.M. Rеaven высказал идею о том, что триада – гипертензия, дислипидемия и диабет – связана с развитием резистентности к инсулину [33].

Широко термин “инсулинорезистентность” стал использоваться в медицинской литературе с 1998 г. –
после того как его в своих рекомендациях использовала Американская диабетологическая ассоциация (AДA) [15]. По этому случаю и в связи с тем, что ожирение и метаболический синдром в последнее десятилетие стали рассматриваться как неинфекционная пандемия, в центре внимания научных исследований и практических врачей оказались феномен ИР и его связь с АГ [3, 39].

В 2002 г. Европейская группа инсулинорезистентности – (EGIR – European Group of Insulin Resistance)
декларировала обязательность определения ИР при диагностике метаболического синдрома, несмотря на достаточно высокую стоимость и трудоемкость методов ее диагностики [1]. Согласно современным представлениям, ИР рассматривается как изменение метаболического и молекулярно-генетического ответа на экзогенный и эндогенный инсулин, приводящее к нарушению метаболизма углеводов,
жиров, белков, синтеза ДНК, транскрипции генов, процессов дифференцировки и роста клеток.

Согласно теории V. Neel [29], существует “экономный генотип”, при котором ИР рассматривается как приобретенная приспособительная реакция в ходе эволюции человека, направленная на его выживание при смене периода насыщения и пресыщения голодом. В развитии ИР имеют значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (IRS-1 и IRS-2), β3-адренорецепторов, разобщающего протеина (UCP-1), молекулярные дефекты белков сигнального пути инсулина (глюкозные транспортеры). На фоне мутации гена рецептора инсулина происходит ингибирование тирозинкиназы и развитие выраженной ИР. Это связано с тем, что аутофосфорилирование трех остатков тирозина (Tyr1146, Tyr1150, Tyr1151) усиливает активность киназ почти в 20 раз. Мутация одного или всех трех остатков тирозина сопровождается резким снижением инсулинстимулирующей
активности киназ и снижением активности инсулина.

Но генетические нарушения сегодня не могут рассматриваться как ведущая причина развития ИР. Так, по мнению P. Poulsen и соавт. [31], генетически детерминированная ИР присутствует не более чем в половине случаев, а в остальных 50 % ведущими факторами ее развития являются стресс, переедание, ожирение и гиподинамия.

Инсулинорезистентность может развиваться на пререцепторном (в связи с мутациями образуются аномальные молекулы инсулина), рецепторном (уменьшение числа рецепторов к инсулину или появление аномальных инсулиновых рецепторов – IR, изменение их чувствительности и/или сигнала – IR/IRS-1) [30]) и пострецепторном уровнях (молекулярно-генетические нарушения, приводящие к аномальной трансдукции инсулинового сигнала) [20].

К типичным последствиям мутаций инсулинового рецептора относятся:
• снижение скорости биосинтеза рецептора;
• ухудшение внутриклеточного транспорта и посттрансляционного процессинга;
• нарушение связывания инсулина;
• снижение рецепторной активности тирозинкиназы;
• ускорение деградации инсулинового рецептора.

Ключевую роль в развитии ИР играет снижение чувствительности к инсулину в мышечной (нарушается
поступление и утилизация глюкозы), жировой (ослабление антилиполитического действия инсулина, приводящее к накоплению свободных жирных кислот и глицерина) и печеночной (снижение синтеза гликоген...

С.В. Недогода