Интенсивная гиполипидемическая терапия: комбинация статина и эзетимиба (Эзетрола)

Последнее десятилетие все более очевидной становится целесообразность интенсивного снижения уровня холестерина, особенно у больных группы высокого риска. Монотерапия статинами в максимальных дозировках имеет свои ограничения. В связи с этим комбинированная гиполипидемическая терапия становится все более популярным методом лечения. Описываются два основных механизма холестеринового гомеостаза: эндогенный синтез и поступление холестерина из кишечника, блокада которых посредством одновременного применения статина и эзетимиба (Эзетрола) дает наилучшие результаты в отношении снижения уровня липопротеидов низкой плотности. Приводятся результаты многочисленных исследований совместного применения эзетимиба и статинов, подтверждающих эффективность комбинированной терапии. В настоящее время исследования, касающиеся влияния эзетимиба на выживаемость больных атеросклерозом или его осложнениям, продолжаются.

Нет смысла в тысячный раз обосновывать актуальность борьбы с атеросклерозом и его осложнениями. В последнее десятилетие все более очевидной становится целесообразность интенсивного снижения уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), особенно у больных группы высокого риска. Монотерапия статинами в максимальных дозировках имеет свои ограничения. Комбинированная гиполипидемическая терапия в связи с этим становится все более популярным методом терапии.

Около 10 лет назад в лабораториях компании Шеринг-Плау обнаружено селективное действие эзетимиба на абсорбцию ХС из тонкого кишечника крысы. Некоторое время назад весьма перспективным направлением разработки гиполипидемических средств считалась блокада фермента, эстерифицирующего ХС, – ацил-КоА-холестеринацилтрансферазы (АХАТ). Именно в программе разработки такого лекарства и был открыт эзетимиб.

С этого времени кардиологи имеют единственный препарат этого нового класса гиполипидемических средств – эзетимиб (Эзетрол). С чем связана растущая популярность этого лекарственного средства? В настоящем обзоре сделана попытка ответить на этот вопрос.

Обмен холестерина: взаимосвязь синтеза и абсорбции

Синтез ХС происходит в цитоплазме клеток, в основном в гепатоцитах, из ацетил-КоА, из которого вначале через некоторые промежуточные этапы синтезируется мевалоновая кислота. Скорость образования последней регулируется ферментом гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазой, активность которой регулируется уровнем ХС по механизму обратной связи. Поэтому воздействие на этот фермент специфических ингибиторов (статинов) приводит к выраженному снижению уровня ХС, что увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток и, соответственно, захват ХС ЛПНП из крови. Кроме того, в составе ремнантов хиломикронов ХС из крови поступает в гепатоциты. В результате этих процессов концентрация ХС ЛПНП в крови снижается. Из гепатоцитов ХС с желчью секретируется в тонкий кишечник, а в составе липопротеидов очень низкой плотности попадает в кровоток.

Из кишечника большее количество ХС: около 800–1200 мг в составе желчи и около 300–500 мг в составе пищи, поступает в энтероциты. Есть и третий источник ХС – кишечный эпителий, откуда при его обновлении поступает еще примерно 300 мг ХС в сутки. В общей сложности в тонком кишечнике содержится около 1400–2000 мг ХС, половина которого подвергается абсорбции. Следует отметить, что ХС в энтероцитах частично синтезируется из ацетил-КоА. Свободный ХС эстерифицируется (с помощью фермента АХАТ) и поступает в лимфу в составе хиломикронов. Некоторая часть ХС может поступать обратно в кишечник с помощью специальных белков-переносчиков (ABCG5/G8), эти же транспортеры удаляют растительный стерол.

Селективный характер действия эзетимиба навел исследователей на мысль о существовании специального белка – транспортера ХС в энтероцитах. Им оказался белок, в большой степени гомологичный (около 42 % последовательности), т. н. белок Наймана–Пика типа С1. Этот белок участвует во внутриклеточном транспорте ХС. Его открытие связано с описанием редкого наследственного синдрома – болезни Наймана–Пика. Это заболевание характеризуется накоплением в клетках большого количества свободного ХС и проявляется атаксией, склонностью к мышечным спазмам, эпиприпадками, гепатоспленомегалией. Вновь открытый белок так и назвали – “белок, похожий на белок Наймана–Пика типа С1” (Niemann–Pick C1-like 1 protein, или сокращенно NPC1L1).

Несмотря на интенсивное изучение, точный механизм регуляции поступления ХС из кишечника до настоящего времени остается нерасшифрованным. Известно, что активность транспортеров ABCG5/G8 можно существенно повысить, увеличив количество поступающих с пищей растительных стеролов. Вследствие активизации этих транспортеров повышается выведение стеролов, в т. ч. и ХС, обратно в кишечник. Активность транспортера ХС NPC1L1 также регулируется на молекулярном уровне [1]. Наличие в структуре промотера гена NPC1L1 специальных стеролчувствительных элементов указывает на возможность прямой регуляции скорости синтеза этого белка с помощью изменения уровня ХС в клетке. Кроме того, экспрессия NPC1L1 угнетается при повышенном содержании w-3-полиненасыщенных жирных кислот в пище [2].

В физиологии есть понятие “гомеостазируемый параметр”, т. е. такой физиологический показатель, который организм поддерживает на определенном уровне за счет изменения других параметров. Яркими примерами таких параметров являются температура тела и уровень перфузионного давления в почечной артерии. Уровень ХС внутри клетки также, вероятно, относится к таким показателям.

Очевидно, что синтез и поступление ХС в клетку тесно взаимосвязаны – снижение синтеза приводит к увеличению активного транспорта ХС внутрь клетки. В гепатоцитах для этой цели служат рецепторы к ЛПНП, в энтероцитах (а вслед за ними и во всем организме) концентрация ХС восстанавливается за счет увеличения его захвата из кишечника.

Удвоени...

!-->

Затейщиков Д.А.