Ионные механизмы действия антиаритмических препаратов III класса

В обзоре обсуждаются механизмы антиаритмического и побочного проаритмического действия антиаритмических препаратов III класса. Особое внимание уделяется ионным токам и каналам, определяющим особенности их действия — IKr, IKs, IKur. Рассматриваются общие закономерности изменения биоэлектрической активности в предсердиях и желудочках, приводящие к развитию аритмий или стабилизации ритма. Обсуждается значение параметра интервала QT в качестве предиктора torsade de pointes, а также перспективы и ограничения при разработке новых антиаритмических препаратов III класса. Рассматривается эффективность и механизмы действия таких соединений, как дронедарон, вернакалант при купировании фибрилляции предсердий и поддержании синусового ритма. Особое внимание уделяется новому отечественному соединению, обладающему активностью препарата III класса, РГ 2.

В 1767 г. F. Fontana описал явление рефрактерности в сердечной мышце [1]. В 1926 г. T. Lewis и А. Drury предположили, что увеличение эффективного рефрактерного периода (ЭРП) является существенным антиаритмическим механизмом [2].

В настоящее время существует более сотни антиаритмических препаратов, которые относятся к 4 классам по классификации Vaughan—Williams [3]. Она основана на описательной картине влияния антиаритмических препаратов на трансмембранный потенциал действия (ПД). Классификация является несовершенной [4], но используется в настоящее время. Препараты, увеличивающие длительность потенциала действия (ДПД), и, соответственно, ЭРП, относятся к III классу.

Препараты III класса (дофетилид, соталол, самый распространенный в России — амиодарон) широко используются [5]. Однако они оказывают негативные эффекты и в некоторых случаях могут вызывать фибрилляцию желудочков (ФЖ) и увеличивать смертность [6]. Вызываемое ими увеличение ДПД приводит к развитию ранних постдеполяризаций (РПД) в волокнах ткани желудочков. РПД развиваются на фоне задержки реполяризации ПД (которая проявляется как удлинение интервала QT на электрокардиограмме — ЭКГ). РПД служат триггером, инициализирующим феномен re-entry, полиморфную желудочковую тахикардию (ЖТ) по типу torsade de pointes (TdP), переходящую в ФЖ. TdP впервые описал F. Dessetrenne в 1966 г. [7] как форму тахиаритмии, при которой ЭКГ приобретает характерную веретенообразную форму. TdP — основной побочный «проаритмический» эффект препаратов III класса.

Механизмы как антиаритмической, так и проаритмической активности препаратов III класса обусловлены их взаимодействиями с ионными каналами мембран кардиомиоцитов, и до конца не изучены. Этим механизмам и эффектам посвящен данный обзор.

Реполяризация в кардиомиоцитах
Реполяризация ПД в кардиомиоцитах определяется выходящими калиевыми токами — IKur (сверхбыс-
трый выходящий ток задержанного выпрямления), ITO1,2 (транзиторный выходящий ток), IKr и IKs (быстрый и медленный компоненты токов задержанного выпрямления), IK1 (ток аномального выпрямления) и некоторыми другими. Токи задержанного выпрямления протекают через потенциалчувствительные калиевые каналы. В настоящее время существует много литературы, посвященной классификации, описанию кинетики, молекулярной структуры, регуляции, видовому и тканевому распределению вышеуказанных токов и каналов [8, 9]. Приведем лишь схему, отражающую временное соотношение токов (деполяризующих и реполяризующих), протекающих во время ПД в «усредненном» кардиомиоците (рис. 1).

Рисунок 1. Ионные токи кардиомиоцита.

Гены калиевых каналов, переносящих ток IKr принадлежат к так называемой группе генов hERG (соответственно, каналы hERG) [10]. Утверждается, что у человека реполяризация ПД в основном определяется током IKr [11]. В настоящее время описано множество мутаций в генах hERG (более 200, см. http://www.pc4.fsm.it.81/cardmoc/), приводящих либо к ослаблению, либо к усилению IKr и других калиевых токов. Мутации в генах именно этих каналов являются причиной наследственных синдромов, проявляющихся в удлинении (LQTx) либо уменьшении (SQTx) интервала QT на ЭКГ. Важно, что увеличение интервала QT и его уменьшение тесно связаны с различными нарушениями ритма сердца
и ФЖ [12]. Агонисты и блокаторы калиевых каналов задержанного выпрямления изменяют длительность ПД и интервала QT. Препараты III класса являются блокаторами указанных каналов.

На рис. 2 схематически показаны интервалы QT и ПД желудочкового кардиомиоцита в норме, при синдромах LQTx и SQTx, при действии блокаторов и активаторов каналов задержанного выпрямления.

Рисунок 2. Калиевые токи задержанного выпрямления (I_Kr, I_Ks) определяют длительность ПД в желудочке и интервала QT на ЭКГ.

Усиление калиевых токов задержанного выпрямления (например, при усилении экспрессии генов, кодирующих канальные белки) приводит к снижению ДПД и ЭРП, уменьшению длины волны возбуждения и, соответственно, к увеличению вероятности образования контура циркуляции волны возбуждения, мерцанию и трепетанию предсердий, ФЖ [13, 14].

В большом количестве работ показано, что при различных патологических состояниях, например сердечной недостаточности, в постинфарктный период, при гипокалиемии, при гипертрофии миокарда в желудочке значительно снижаются реполяризующие токи IKr, IKs, IK1. Все эти состояния сопровождаются повышенной вероятностью нарушений ритма. Введение при таких состояниях блокаторов IKs, IKr увеличивает вероятность развития постдеполяризаций, re-entry, TdP, ФЖ [15, 16].

Таким образом, как усиление, так и подавление реполяризующих токов приводит к опасным последствиям. Увеличение ДПД и замедление реполяризации в результате применения препаратов III класса не является однозначным явлением. В следующих разделах обзора обсуждаются условия, при которых могут проявляться их анти- и проаритмические эффекты.

...

Кузьмин В.С., Розенштраух Л.В.