Ишемическое посткондиционирование сердца. Рецепторные механизмы и возможность клинического применения

Авторы обзора анализируют статьи, опубликованные в течение последних 6 лет по проблеме ишемического посткондиционирования сердца. В обзоре показано, что посткондиционирование уменьшает размер инфаркта, предупреждает апоптоз кардиомиоцитов, улучшает сократимость сердца в реперфузионном периоде, предупреждает возникновение реперфузионных аритмий, развитие феномена невосстановленного кровотока. Анализ опубликованных данных показывает, что аденозин, эндогенные опиоиды, брадикинин, ген кальцитониновый пептид могут быть триггерами посткондиционирования. Представлены данные об успешном применении посткондиционирования у больных с острым инфарктом миокарда и кардиохирургических пациентов. Обсуждается возможность клинического применения агонистов аденозиновых рецепторов и опиоидов.

Уже более 20 лет, начиная с работы C.E. Murry и соавт. [1], феномен ишемического прекондиционирования сердца при­влекает к себе внимание исследователей, чего нельзя сказать о другой разновидности кардиопротекции — «ишемическом посткондиционировании», открытом в 2003 г. группой аме­риканских физиологов [2]. Данному феномену посвящено значительно меньше статей, и в этих малочисленных публи­кациях анализируются далеко не все аспекты проблемы. Так, в недавно опубликованных обзорах Е.В. Шляхто и соавт. [3] и М.М. Галагудза [4] излагаются сведения о внутриклеточ­ной сигнальной цепочке посткондиционирования, но ничего не говорится о рецепторной природе последнего.

Открытие ишемического посткондиционирования произошло следующим образом. У собак моделировали эксперименталь­ный инфаркт миокарда (ИМ) с помощью 60-минутной окклю­зии левой нисходящей коронарной артерии. Затем в процессе 3-часовой реперфузии сердца осуществляли 3 сеанса 30-секун­дной ишемии с 30-секундными интервалами. В результате таких манипуляций миокард становился устойчивым к реперфузионным повреждениям, что выразилось в уменьшении размера зоны некроза на 44% по сравнению с таковым у животных без эпизодов транзиторной реокклюзии [2].

Кроме указанных экспериментов на собаках, кардиопротекторный эффект посткондиционирования был воспроизведен в исследованиях, выполненных на кроликах [5—8], свиньях [9], мышах [10—14], крысах [15], а также в клинических наблюдени­ях [16—19]. Необходимо отметить, что посткондиционирование ограничено жесткими временными рамками. Обычно первый сеанс ишемии моделируют уже через 10—30 с после возобновле­ния коронарного кровотока, а продолжительность чередующих­ся сеансов реокклюзии и интервалов между ними не превышает 10—30 с [2, 10, 12, 14, 15, 20—22]. Тем не менее общепринятого протокола посткондиционирования не существует, каждый кол­лектив исследователей вырабатывает свою методику моделиро­вания названного феномена, базируясь на собственных данных.

Общеизвестно, что основными проявлениями ишемии-реперфузии (ИР) миокарда являются:

• некроз и апоптоз кардиомиоцитов;
• дисфункция эндотелия;
• нарушения ритма сердца;
• реперфузионная сократительная дисфункция сердца.

Важно было выяснить, как и на каком уровне организма реализуются защитные эффекты посткондиционирования в отношении указанных патологических процессов.

Антинекротический и антиапоптозный эффект посткондициони­рования. Выше уже упоминалось об антинекротическом действии посткондиционирования, обнаруженном в целом ряде исследо­ваний in vivo [2, 5—14]. В последнее время начинает все более активно изучаться и антиапоптозный эффект этого феномена [22—24]. По данным указанных авторов, посткондиционирова­ние в опытах in vivo снижает интенсивность реперфузионного апоптоза в 2 раза, о чем можно было судить по уменьшению числа «TUNEL (terminal deoxyribonucleotide transferase-mediated dUTP nick and labeling)-позитивных клеток» и снижению интен­сивности захвата миокардом ^99mTc-аннексина V.

Анализ возможных механизмов антинекротического и антиапоптозного эффектов посткондиционирования при­вел нас к предположению об антиоксидантной природе последнего. Так, у посткондиционированных животных по срав­нению с контролем в бассейне инфаркт-связанной артерии было обнаружено уменьшение аккумуляции нейтрофилов [2], которые за счет продукции активных форм кислорода (АФК) способны вносить свой вклад в патогенез реперфузионного повреждения сердца [25]. Опираясь на этот факт, можно допустить, что кардиопротекторный эффект посткондицио­нирования хотя бы отчасти опосредован уменьшением коли­чества нейтрофилов, а, следовательно, и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в реперфузируемом миокарде. Об этом же свидетельствует и то, что уровень малонового диальдегида (основного конечного продукта ПОЛ), измерен­ный в плазме крови посткондиционированных особей, ока­зался в 1,5 раза ниже, чем в группе контроля [2].

Вазопротекторный эффект посткондиционирования.В связи с изложеным можно рассматривать вопрос о том, что «антиоксидантный эффект» посткондиционирования является важным фактором профилактики дисфункции эндотелия, наблюдаемой при реперфузии [2], поскольку АФК могут вызы­вать повреждения эндотелиоцитов [26]. Китайские физио­логи в исследованиях, направленных на изучение влияния посткондиционирования на состояние коронарного крово­обращения в реперфузионном периоде, моделировали 3-часо­вую коронарную окклюзию и 2-часовую реперфузию у мини­свиней. Согласно полученным данным, в группе контроля зона невосстановленного кровотока (no-reflow) составила 81% от области риска, а в случае посткондиционирования — всего 54% (p<0,01) [9]. Следовательно, посткондиционирование спо­собно эффективно предупреждать повреждение эндотелия и формирование зоны невосстановленного кровотока.

Антиаритмический эффект посткондиционирования. В опы­тах in vivoбыло показано, ...

Лишманов Ю.Б., Маслов Л. Н.