Использование лефлуномида в лечении ревматоидного артрита у пациентки с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на фоне вторичного АА-амилоидоза

Нарушение функции почек существенно ограничивает выбор базисной противоревматической терапии (БПРТ) ревматоидного артрита (РА). Пожилой возраст, а также наличие поражения почек на фоне длительного течения РА являются факторами риска развития побочных эффектов БПРТ. Таким образом, зачастую в своей практической деятельности ревматолог вынужден решать нетривиальную задачу поиска "золотой" середины между необходимостью раннего начала агрессивной БПРТ и минимизацией риска развития побочных эффектов на фоне ее применения. Лефлуномид – единственный базисный противоревматический препарат, который можно назначать пациентам с хронической почечной недостаточностью, включая лиц, находящихся на программном гемодиализе.

Среди причин смерти больных ревматоидным артритом (РА) на первый план выходят сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность (ПН), желудочно-кишечные кровотечения и инфекционные осложнения [1, 2]. Частота развития и выраженность тех или иных осложнений зависят от продолжительности и активности суставного воспалительного процесса и возраста пациентов. Частота поражения почек при РА составляет, по данным Варшавского В.А. и Каневской М.З., 46,2 % [3] и включает вторичный амилоидоз (ВА), нефроангиосклероз на фоне ускоренного “воспалительного” атерогенеза, нефротоксические эффекты противовоспалительных препаратов и собственно ревматоидную нефропатию (мезангиопролиферативный гломерулонефрит – 35–60 %, нефропатию с минимальными изменениями – 3–14 %, а также р-ANCA (антитела к нейтрофильным цитоплазматическим антигенам) – ассоциированный некротизирующий гломерулонефрит с полулуниями [4].

ВА уменьшает продолжительность жизни пациентов и является одной из основных причин развития хронической ПН (ХПН) при РА. По мнению Тареева Е.М. “…прогрессирование амилоидоза может в значительной мере сглаживать суставные проявления, лихорадку и выдвигать на первый план собственно почечно-уремический синдром” [5]. Амилоид может располагаться во всех отделах почек, но преимущественно поражаются клубочки. Наличие тесной связи между степенью кровоснабжения органа и отложением в нем амилоида позволяет выделить два варианта поражения почек при ВА. Первый – классический вариант с отложением амилоидных масс в интерстициальной ткани и формированием “большой сальной почки”, второй – с отложением амилоида в стенках сосудов, артериолосклерозом и/или окклюзией почечных сосудов амилоидными массами, развитием ишемической нефропатии и вторично-сморщенной почки. В первом случае амилоидоз почек манифестирует протеинурией, нефротическим синдромом, во втором – ХПН или острой ПН без предшествующей выраженной протеинурии. Возможно также быстрое прогрессирование ПН в результате тромбоза почечных вен. ВА является самой частой причиной развития терминальной ПН (ТПН) у больных РА [6].

В связи с выявлением прямой зависимости между воспалительной активностью РА и скоростью развития его осложнений в настоящее время доказана необходимость более раннего и агрессивного начала базисной противоревматической терапии (БПРТ) с изменением при необходимости схемы лечения в течение первых месяцев для достижения максимального терапевтического эффекта.

С 1985 г. и до настоящего времени “золотым” стандартом в лечении “серопозитивного” РА пока остается метотрексат (МТ). Препарат не оказывает прямого токсического действия на почки. Однако имеются данные о том, что на фоне лечения МТ может нарушаться функция почек, по крайней мере у пациентов пожилого возраста. Высвобождение аденозина на фоне длительного лечения МТ может приводить к обратимой ПН за счет снижения почечного кровотока. При скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 45 мл/мин, что нередко отмечается у пожилых пациентов, время полувыведения МТ удваивается [7]. Это требует снижения его дозы не менее чем на 50 % [8]. МТ экскретируется преимущественно почками (80 %) за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, в меньшей степени – билиарной системой (10–30 %). В связи с этим наличие даже незначительной ПН приводит к существенному замедлению экскреции препарата и заметно увеличивает его токсичность [9]. МТ поступает в клетки и не выводится посредством диализа. Период полувыведения МТ в норме составляет от 2 до 6 часов [7], а у больных на гемодиализе и с анурией – 12 часов и более [10]. С этим нередко связаны случаи интоксикации МТ у пациентов со сниженной функцией почек, описанные в литературе. Указанные обстоятельства зачастую отдаляют ревматолога от получения ожидаемого результата лечения.

Таким образом, нарушение функции почек существенно ограничивает выбор БПРТ. Группу повышенного риска развития побочных эффектов базисных противоревматических препаратов (БПВП) формируют пациенты пожилого возраста, а также лица с поражением почек в рамках длительно текущего РА. Наличие ТПН делает практически невозможным назначение МТ пациентам с РА. Этот факт требует новых подходов к проведению БПРТ.

Препаратом выбора, сочетающим высокую эффективность, низкую токсичность и экономическую доступность, в этой ситуации является лефлуномид. По химической структуре лефлуномид представляет собой низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола, терапевтическая активность которого связана с образующимся в желудочно-кишечном тракте и плазме активным метаболитом – малононитриламидом (А771726 или терифлуномидом), составляющим более 95 % препарата в кровяном русле.

Метаболит А771726 угнетает синтез пиримидина de novo, ингибируя фермент дегидрофолатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата, что приводит к изменению ряда иммуновоспалительных каскадов:

<...

Гордеев А.В., Пожаров И.В., Ускова Ю.А., Никитина Н.А.