Использование машинного обучения для анализа липидного профиля среды культивирования и прогнозирования эффективности вспомогательных репродуктивных технологий

Актуальность: Определение липидного профиля среды культивирования эмбриона является одним из современных и перспективных неинвазивных способов прогнозирования эффективности программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Использование методов машинного обучения для определения наиболее значимой группы липидов в среде культивирования позволяет обрабатывать нелинейные отношения в данных, а также извлекать наиболее информативные признаки из входных параметров.
Цель: Разработать метод прогнозирования результата ВРТ на основании анализа профиля липидов среды культивирования эмбриона на 5-е сутки после оплодотворения с использованием градиентного бустинга (ГБ) и определить липиды, которые вносят наибольший вклад в прогнозирование. 
Материалы и методы: В исследование были включены 60 супружеских пар, обратившихся за лечением бесплодия методом ВРТ. Пациенткам c трубно-перитонеальным фактором бесплодия, включенным в исследование, была выполнена овариальная стимуляция по протоколу с антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона. В день переноса эмбриона был проведен забор среды культивирования с последующей криоконсервацией образцов среды. Липидный профиль образцов был определен с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ЖХ-МС). Полученные данные были проанализированы с использованием ГБ. 
Результаты: Разработана модель ГБ для прогнозирования результатов ВРТ по липидному профилю среды культивирования. Модель позволяет с точностью 79% (f1 score: 0,81) выявлять липидный профиль среды культивирования с эмбрионами, подсадка которых завершилась наступлением беременности. Среди идентифицированных липидов культуральной среды, согласно построенной модели, наибольший вклад в определение имплантационного потенциала эмбриона вносят триацилглицерины.
Заключение: Анализ данных ЖХ-МС с помощью метода ГБ позволяет выделить различные классы липидов в среде культивирования эмбриона, что может быть использовано в качестве неинвазивного подхода для оценки качества и имплантационного потенциала эмбриона, а также для создания прогностической тест-системы эффективности программы ВРТ.
Эта информация дает возможность более детального изучения механизмов повреждения гамет у пациентов с различными экстрагенитальными заболеваниями, а также может быть использована для разработки методов селективного переноса максимально перспективного эмбриона.

Вклад авторов: Драпкина Ю.С. – анализ и интерпретация полученных данных, написание статьи; Макарова Н.П., Калинина Е.А. – концепция и дизайн исследования, редактирование текста статьи; Чаговец В.В. – проведение лабораторного этапа работы, редактирование текста статьи; Васильев Р.А., Амелин В.В. – построение математической модели с использованием градиентного бустинга. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Драпкина Ю.С., Макарова Н.П., Чаговец В.В., Васильев Р.А., Амелин В.В., Калинина Е.А. Использование машинного обучения для анализа липидного профиля среды культивирования и прогнозирования эффективности вспомогательных репродуктивных технологий.
Акушерство и гинекология. 2025; 2: 91-99
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.280

Бесплодие является одной из наиболее актуальных и современных проблем здравоохранения. Среди эффективных способов преодоления бесплодия у супружеской пары следует выделить проведение программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. На сегодняшний день предложено большое количество протоколов овариальной стимуляции, которые дают возможность получить зрелые и качественные ооциты у пациенток с различными клинико-анамнестическими данными, а также у женщин в разных возрастных группах. Кроме этого, разработаны эмбриологические методики, позволяющие в значительной степени усовершенствовать этапы культивирования эмбрионов, оплодотворения полученных ооцитов, а также выполнять селективный перенос наиболее качественного эмбриона [2].

Благодаря внедрению в клиническую практику преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) снизились не только частота переноса эмбрионов с хромосомными анеуплоидиями и частота невынашивания беременности, но и общее количество неудачных попыток переноса эмбрионов для успешного достижения беременности за счет оптимизации выбора наиболее перспективного эмбриона [3]. Несмотря на неоспоримые преимущества ПГТ в контексте оптимизации выбора эмбриона для переноса, в работах Кулаковой Е.В. и соавт. [4] и Долгушиной Н.В и соавт. [5] клинико-экономический анализ определил наиболее оптимальные и экономически целесообразные сценарии проведения ПГТ у ограниченной группы пациентов для реализации в практическом здравоохранении.

Таким образом, поиск удобных недорогих и неинвазивных маркеров для селекции наиболее качественного эмбриона представляется крайне перспективной задачей. Одним из объектов для анализа качества эмбриона служит среда культивирования. Культуральная среда является уникальным объектом исследования, содержащим информацию о молекулярно-биологическом профиле и функциональном состоянии внутриклеточных сигнальных систем бластоцисты [6]. Изучение состава культуральной среды эмбриона возможно с помощью масс-спектрометрического анализа для выявления дополнительных диагностически значимых маркеров выбора наиболее перспективного эмбриона. Среди таких маркеров следует выделить метаболиты, являющиеся продуктами большинства биохимических реакций, происходящих в развивающемся эмбрионе. К метаболитам относятся нуклеотиды, составляющие основу генома и транскриптома; аминокислоты, необходимые для синтеза белков; липиды: холестерин, фосфолипиды, три­глицериды и др. [7]. Липиды участвуют в обеспечении клеток энергией, формировании плазматических мембран, выступают в качестве сигнальных молекул и регуляторов [8]. Избыточное накопление внутриклеточных липидов, таких как, жирные кислоты, может привести к окислительному повреждению клеток [9], а недостаток некоторых липидов, напротив, оказывает негативное влияние на стероидогенез [10].

Липиды, детектируемые в различных биологических образцах, могут быть использованы для определения эффективности программы ВРТ. В исследовательской работе Фортыгиной Ю.А. и соавт. были описаны сходства и отличия липидома плазмы крови и фолликулярной жидкости, что может быть использовано для поиска методов неинвазивной оценки состояния ооцитов, а также прогнозирования эффективности проведения программ ВРТ [11].

Кроме этого, результаты исследований показали, что липидный состав фолликулярной жидкости коррелирует с эффективностью имплантации эмбриона в программах ВРТ [12–15]. В предыдущих экспериментальных работах была показана взаимосвязь липидного профиля сыворотки крови и частоты наступления беременности [16].

Стоит также обратить внимание на результаты работы, опубликованной в 2022 г., демонстрирующие отличия липидного состава среды культивирования эмбриона между группами с положительным и отрицательным результатом ВРТ [17].

Таким образом, изучение липидома среды культивирования эмбриона представляется актуальной задачей, так как эмбриональная среда является «конечным» продуктом, отражающим жизнеспособность эмбриона. Анализ липидома среды культивирования эмбриона может способствовать не только прогнозированию частоты наступления беременности у супружеской пары в программе ВРТ, но и возможности определения наиболее перспективного эмбриона.

Результаты исследовательской работы Eldarov C. et al. показали, что метаболомный профиль культуральной среды может отражать качество эмбриона, зависеть от срока культивирования, наличия хромосомных анеуплоидий у эмбриона, а также использоваться для прогнозирования результата имплантации [7].

Для обработки полученных данных изменений липидного профиля используют различные математические модели, обладающие определенными преимуществами и недостатками в зависимости от решаемой задачи. Наиболее широко применяемыми моделями служат логистическая и линейная регрессия. Регрессия решает задачу классификации, показывая вероятность того, что данное исходное значение принадлежит к определенному классу. Чаще всего данный вид анализа выступает в качестве базового алгоритма, с которым происх...

Драпкина Ю.С., Макарова Н.П., Чаговец В.В., Васильев Р.А., Амелин В.В., Калинина Е.А.