Терапия №7 / 2023
Использование системных кортикостероидов в терапии воспалительных заболеваний кишечника (обзор литературы)
1) ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России;
2) ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, г. Нижний Новгород
Аннотация. Высокая противовоспалительная активность системных кортикостероидов (КС) обусловливает их сохраняющуюся актуальность в лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Однако серьезные нежелательные явления и развитие резистентности часто нивелируют ожидаемое лечебное действие этих препаратов, что требует строгого соблюдения показаний, схемы дозирования и длительности их применения. Вместе с тем четких критериев и общепринятых рекомендаций по применению КС в разносторонней клинической практике до настоящего времени так и не разработано. В зарубежных клинических гайдлайнах по лечению ВЗК указан широкий диапазон доз системных КС и различные способы их расчета, основанные на зарубежных исследованиях достаточно низкого уровня доказательности, проведенных в давнее время, а также рекомендованных на основе достаточно большого опыта их использования. В российских рекомендациях предлагаемые дозы системных КС выше, чем в зарубежных, но они также основаны на эмпирических экспертных оценках. Исследований зависимости «доза–эффект» КС у больных ВЗК никогда не проводилось.
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Опыт использования системных кортикостероидов (КС) в лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) насчитывает более 70 лет. До настоящего времени, несмотря на возможные побочные эффекты и риск развития стероидной зависимости лекарственные средства этого класса, все еще остаются основой для начального лечения активного ВЗК средней и тяжелой степени. Так, в Великобритании при анализе лечения амбулаторных пациентов c ВЗК в 19 центрах за 12 мес установлено, что 28% исследуемых получали системные КС, при этом у 14,8% из них была отмечена зависимость, связанная с назначением избыточных доз препаратов [1].
Представляют интерес и результаты проведенного анализа лечения больных ВЗК за период 2010– 2015 гг. в одной из провинций Канады. По административным данным было выявлено, что из 28 890 исследованных пациентов 50,1% страдали болезнью Крона (БК), и каждый шестой из них получал системные ГКС. По итогам лечения у 8,89% из них развилась стероидозависимость [2].
В ретроспективном обсервационном исследовании с использованием базы Японского центра медицинских данных (JMDC) за период с января 2008 г. по декабрь 2014 г. было проанализировано 399 пациентов с впервые диагностированным язвенным колитом (ЯК). Частота лечения стероидами сразу после постановки диагноза составила 58,4%. Через 6 мес после начала лечения 23,7% пациентов продолжали принимать стероиды, а 73,9% использовали их в высоких дозах [3].
Анализ реальной практики применения КС по промежуточным результатам исследования INTENT (NCT03532932 – международное многоцентровое ретроспективное и проспективное неинтервенционное наблюдательное исследование, проведенное в Российской Федерации, Республике Беларусь и Республике Казахстан у 706 пациентов старше 18 лет с подтвержденным диагнозом ВЗК) позволил выявить ряд особенностей и негативных моментов такой терапии. Так, половина больных ЯК и БК в рамках множества схем терапии получали более 2 курсов КС в течение рассматриваемого периода времени. В ряде случаев число повторных курсов КС достигало от 5 до 8, а длительность курсов в большинстве схем лечения как ЯК, так и БК, колебалась в интервале от 91 до 209 дней [4].
В первых результатах анализа Национального регистра пациентов с ВЗК в России отмечено, что в лечении этих больных чаще всего использовались опять же стероиды: в 79,3% случаев при ЯК и в 65% при БК [5].
ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ СИСТЕМНЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
Механизм действия системных КС остается до конца не выясненным. Тем не менее к настоящему времени все же удалось раскрыть многие его звенья, что позволило понять общие принципы фармакодинамики КС, особенности развития их побочных эффектов и обосновать выбор лечебных доз и длительность терапии [6–8].
КС – липофильные соединения, которые распределяются по всем тканям организма. Это связано с их очень высокой способностью связываться с белками сыворотки крови. К основным стероидсвязывающим белкам относятся альбумин и транскортин. При использовании низких доз с белком связывается 70–80% поступивших в организм КС. Однако при высоких дозах белковосвязывающая способность КС снижается до 60–70% за счет насыщения транскортинсвязывающих участков и прямой диффузии свободного препарата в ткани. Это приводит к более высокому объему распределения КС в тканях и увеличивает риск развития нежелательных явлений. Сходные процессы могут наблюдаться и у больных с гипоальбуминемией, при которой рекомендуется использовать меньшие дозы КС.
Метаболизм КС происходит в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Менее 15% КС выводится в неизмененном виде с мочой. При увеличении концентрации препарата происходит увеличение его клиренса. Однако нарушение общего клиренса заметно только при использовании высоких концентраций КС (преднизолона) – около 70 мг/сут. Увеличение клиренса наблюдается у лиц, длительно получающих препараты этого класса. Изменение кинетики КС в зависимости от дозы является следствием их нелинейного связывания с белками плазмы: при увеличении дозы возрастает количество не связанных с белком КС. В фармакодинамике системных стероидов выделяют геномные и негеномные механизмы действия [9, 10]. Сильные противовоспалительные и иммуносупрессивные эффекты КС опосредуются главным образом цитозольными кортикостероидными рецепторами. Эти рецепторы являются членами семейства рецепторов стероидных гормонов, суперсемейства лиганд-индуцируемых факторов транскрипции и опосредуют свои эффекты через активацию повсеместно экспрессируемых внутриклеточных КС-рецепторов (GRs). Неактивированный GR сохраняется в цитоплазме в виде мультибелкового комплекса, состоящего ...
