Испытание гипотензивного действия препарата оксаком, содержащего динитрозильный комплекс железа с глутатионом, на здоровых добровольцах

На основе ранее выполненных исследований гипотензивного эффекта динитрозильных комплексов железа (ДНКЖ) с глутатионом в промышленных условиях создан препарат, получивший название оксаком. Доклиническое исследование оксакома у крыс, кроликов и обезьян не выявило у него отрицательных качеств. Препарат был испытан на 14 здоровых мужчинах, у которых при одноразовом внутривенном введении он вызвал типичную реакцию — снижение диастолического и систолического артериального давления на 24—27 мм рт.ст. через 3—4 мин с последующим медленным восстановлением через 8—10 ч. Частота сердечных сокращений после первоначального повышения быстро нормализовалась. По данным эхокардиографии, конечный диастолический объем левого желудочка уменьшался на 28%, однако минутный объем сохранялся на нормальном уровне. Многосторонний анализ клинических и биохимических данных показал отсутствие существенных изменений, которые могли бы приводить к патологическим последствиям. Препарат рекомендован для проведения II фазы клинических испытаний. Сравнительное исследование эффективности гипотензивного действия оксакома, S-нитрозоглутатиона (GS-NO) и нитрита натрия (NO2) у крыс показало, что длительность эффекта была наибольшей у оксакома.

Ранее нами было показано, что водные растворы динитрозильных комплексов железа (ДНКЖ) с глу­татионом или цистеином (RS) (формула комплексов {(RS)₂Fe(NO)₂}) оказывают длительное гипотензив­ное действие на животных при одноразовом внут­ривенном введении [1—3], выгодно отличая их от используемых в клинике нитратов. В настоящее время на основе ДНКЖ с глутатионом в промыш­ленных условиях нами создан препарат, получив­ший фармакологическое название «Оксаком», для использования в практической медицине в качестве гипотензивного средства. Оксаком прошел фармако­логические испытания, положительные результаты которых позволили провести испытания гипотензив­ной активности оксакома на добровольцах. В насто­ящей работе приводятся результаты этих испыта­ний на 14 здоровых добровольцах. Наряду с этим была изучена эффективность оксакома по сравне­нию с близкими к нему донорами оксида азота — S-нитрозоглутатионом (GS-NO) и нитритом натрия, поэтому в данной работе на крысах проведено сопос­тавление дозовой зависимости гипотензивной актив­ности этих соединений.

Материал и методы

Синтез препарата был осуществлен на эксперимен­тальном предприятии медико-биологических препа­ратов Российского кардиологического научно-произ­водственного комплекса. Методика синтеза и харак­теристики препарата подробно изложены в прило­жении.

Фармакологические исследования препарата

Программа изучения оксакома на животных предус­матривала исследование влияния препарата на централь­ную нервную систему, функциональное состояние сер­дечно-сосудистой системы и почек. Токсикологическое, мутагенное, эмбриотоксическое, тератогенное, аллергизирующее и иммунотоксическое исследования были проведены по стандартным протоколам в соответствии с принятыми методическими рекомендациями [4].

Испытание оксакома на добровольцах

В клиническом испытании приняли участие 14 здо­ровых добровольцев, мужчин в возрасте от 21 до 45 лет, средний возраст составил 33,6±2 года. У всех добро­вольцев отсутствовали хронические заболевания, требо­вавшие постоянного приема каких-либо лекарственных препаратов. У 4 пациентов имелось указание в анамнезе на транзиторные подъемы артериального давления (АД) более 140/80 мм рт.ст., однако на момент обследова­ния они являлись нормотониками. Никто из обследуе­мых ранее не пользовался гипотензивными препаратами. В отсутствие критериев исключения и после подписания информированного согласия добровольцами выполнялся основной этап исследования.

На время проведения открытого исследования все доб­ровольцы, отобранные по критериям включения, были помещены в палату интенсивной терапии с мониторным контролем АД и электрокардиограммы (ЭКГ). Оксаком, растворенный в изотоническом растворе натрия хло­рида, вводили внутривенно капельно со скоростью 5 мг/кг в течение 3 мин, после чего испытуемые нахо­дились в палате интенсивной терапии в течение 24 ч под наблюдением врача, проводящего исследование, и врача блока интенсивной терапии. До введения оксакома и через сутки у испытуемых брали кровь для обще­го и биохимического анализа. Кровь для исследования брали из локтевой вены утром натощак с 0,13 М (рН 7,3) раствором цитрата натрия. Кроме того, для измере­ния специальных показателей кровь брали в различные сроки, как указано в результатах.

Эхокардиография (ЭхоКГ) сердца. Исследование выполняли на аппарате iE33 (Philips Medical Systems, Andover, MA, США) с использованием датчика S5-1 (1—5 MГц) в положении на левом боку. Все получаемые изображения регистрировали в режиме второй ткане­вой гармоники в фазе выдоха. Конечный диастоличес­кий размер (КДР) и конечный систолический размер (КСР) левого желудочка (ЛЖ) измеряли в режиме 2D из парастернального доступа в проекции длинной оси ЛЖ. Конечный диастолический объем (КДО) и конеч­ный систолический объем (КСО) ЛЖ и фракцию выброса (ФВ) определяли с использованием модифицированного алгоритма Симпсона из апикального доступа в двух вза­имно перпендикулярных проекциях (4- и 2-камерных). Ударный объем (УО, мл) ЛЖ и сердечный выброс (МО, л/мин) определяли с помощью допплеровского иссле­дования в импульсном режиме на уровне выходного тракта ЛЖ. Минутный объем рассчитывали по формуле: МО=УО*ЧСС, где ЧСС — частота сокращений сердца в минуту. УО=ИЛСК*3,14х(Двтлж/2)², где ИЛСК (см) — интеграл линейной скорости кровотока в выходном трак­те ЛЖ, а Двтлж (см) — диаметр выходного тракта ЛЖ.

Регистрацию трансмитрального кровотока осущест­вляли с помощью допплерографии в импульсном режи­ме на уровне кончиков митральных створок, измеряли максимальную скорость потока во время фазы быстрого наполнения ЛЖ (E). Максимальную скорость движения латеральной части митрального кольца в раннюю диасто­лу (E') регистрировали с помощью тканевой допплерогра­фии в импульсном режиме из апикального доступа в про­екции 4 камер сердца. Отношение E/E' было использова­но в качестве неинвазивного показателя давления напол­нения в полости ЛЖ. При исходной ЭхоКГ отклонений от нормы ни у одного из добровольцев не выявле...

Чазов Е.И., Родненков О.В., Зорин А.В., Лакомкин В.Л., Грамович В.В., Выборов О.Н., Драгнев А.Г., Тимошин А.А., Бурячковская Л.И., Абрамов А.А., Добровольский А.Б., Максимов Г.В., Масенко В.П., Арзамасцев Е.В., Капелько В.И., Ванин А.Ф.