Фарматека №17 (211) / 2010
Исследование II фазы комбинации пеметрекседа (Алимты®) и цисплатина в первой линии терапии рака желудка IV стадии или рецидива рака желудка
Представлены результаты исследования, включившего 53 пациента с распространенной (IV стадии) аденокарциномой желудка или рецидивом рака желудка, проведенного с целью оценки эффективности и безопасности комбинации пеметрекседа и цисплатина (700 мг/м2 и 75 мг/м2 соответственно) в первой линии терапии, а также анализа показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ) и длительности эффекта. Частота объективного эффекта составила 32,1 %, а частота случаев контроля заболевания – 58,5 %. Медиана длительности эффекта составила 3,8 месяца, медиана ВБП – 3,7 и медиана ОВ – 8,8 месяца. Наиболее частой лекарственно-обусловленной гематологической токсичностью III–IV степени являлась нейтропения (54,7 %), другими видами гематологической токсичности являлись анемия, тромбоцитопения, алопеция и сыпь. Результаты исследования продемонстрировали умеренную эффективность изучаемого режима и удовлетворительный профиль безопасности. Частота случаев контроля заболевания, равная 58,5 %, свидетельствует об эффективности комбинации при данной стадии заболевания в этой популяции больных.
Введение
Рак желудка является второй ведущей причиной смерти от рака в мире [1] и России (13,8 % у мужчин и 12,3 % у женщин) [2, 3]. Стандартизованные показатели заболеваемости раком желудка для лиц обоего пола в России составляют 29,5 на 100 тыс. населения, при этом 70,6 % пациентов в момент установления диагноза имеют III–IV стадию заболевания [2, 3]. В России рак желудка – второй наиболее частый вид рака у мужчин (10,5 %) и пятый – среди наиболее частых видов рака у женщин (7 %) [2, 3]. Хирургическое вмешательство является единственным потенциально радикальным лечением; однако после операции у большинства больных развиваются местный рецидив или отдаленные метастазы [4]. Таким образом, большинство больных раком желудка требуют проведения системной терапии [5].
В России большинству больных раком желудка I–III стадии в момент установления диагноза проводится только хирургическое лечение (74 %), в то время как у 26 % пациентов выполняется комбинированное или комплексное лечение [2, 3]. В целом рандомизированные исследования продемонстрировали, что химиотерапия может увеличивать выживаемость и улучшать качество жизни пациентов с распространенным раком желудка по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией [6]. Наиболее часто оценивалась комбинированная химиотерапия, включавшая фторурацил (ФУ) с цисплатином и препараты из группы антрациклинов. Стандартные режимы включают ФУ и цисплатин; эпирубицин, цисплатин и ФУ (ECF); ФУ, доксорубицин и метотрексат (FAMTX); ФУ, доксорубицин и митомицин (FAM), а также этопозид, лейковорин и ФУ (ELF). В рандомизированных исследованиях, в которых оценивались эти режимы, было продемонстрировано, что частота объективного эффекта находилась в пределах от 10 до 51 %, медиана времени до прогрессирования равнялась 3–7 месяцам, медиана общей выживаемости – 6–10 месяцам и однолетняя выживаемость составляла примерно 30 % [7–10]. Оценивались также различные новые цитотоксические препараты; однако результаты эффективности современных комбинаций не продемонстрировали достоверного увеличения показателей по сравнению с более старыми схемами лечения. В связи с этим необходимы исследования новых химиотерапевтических комбинаций, которые позволят улучшить результаты лечения пациентов с распространенным раком желудка.
Пеметрексед (Алимта®) – мультитаргетный антифолат, мишенью которого является ряд фолат-зависимых ферментативных путей метаболизма, и который ингибирует несколько ферментов, вовлеченных в синтез пуринов и пиримидинов [11–13]. Механизмы действия пеметрекседа могут объяснить его более высокую эффективность и более широкий спектр противоопухолевой активности, наблюдавшихся в доклинических исследованиях пеметрекседа, по сравнению с другими антиметаболитами, такими как ФУ, метотрексат или ралтитрексид [14]. Широкий спектр клинической активности пеметрекседа в отношении солидных опухолей, таких как колоректальный рак, рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мезотелиома и рак молочной железы [16], способствовал проведению ряда многообещающих исследований в рамках II фазы пеметрекседа у пациентов с распространенным раком желудка [17, 18].
Цисплатин является одним из наиболее широко используемых цитотоксических препаратов для противоопухолевого лечения и обладает широким спектром противоопухолевой активности в отношении эпителиальных опухолей [19]. На доклинических опухолевых моделях рака желудка и ксенотрансплантатах опухолей человека пеметрексед и цисплатин показали аддитивную или синергичную активность [15]. Комбинация цисплатина и пеметрекседа широко изучалась и одобрена для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и распространенного НМРЛ [20, 21]. Рутинная профилактика фолиевой кислотой и витамином B12 достоверно улучшала профиль токсичности пеметрекседа при его использовании в монотерапии или в комбинации с цисплатином.
Недавнее исследование II фазы у больных раком желудка в Корее показало, что комбинация цисплатина (75 мг/м²) и пеметрекседа (500 мг/м²) обладает умеренной эффективностью и приемлемым профилем токсичности [22]. Другое недавнее исследование I–II фаз у пациентов с распространенным раком желудка, получавших терапию пеметрекседом в комбинации с цисплатином в фиксированной дозе 75 мг/м², определило рекомендуемую для II фазы дозу пеметрекседа – 700 мг/м² [23]. Настоящее исследование II фазы было спланировано таким образом, чтобы оценить эффективность и безопасность комбинации пеметрекседа (в рекомендованной по результатам исследования Chen J.S. дозе) и цисплатина у больных раком желудка IV стадии или рецидивирующим раком желудка, ранее не получавших химиотерапии. Первичной целью данного исследования была оценка частоты объективного эффекта при применении комбинации пеметрекседа и цисплатина в лечении рака желудка IV стадии или рецидивирующего рака желудка. Второстепенные цели исследования включали выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ), длительность эффекта и безопасность.
Материал и методы
