Исследование ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) 2 года спустя: что нового?

Рассматриваются основные итоги исследования ORIGIN, основные результаты которого впервые были представлены в 2012 г. Основной целью этого исследования была оценка эффектов терапии инсулином гларгин (ИГ) по сравнению со стандартной сахароснижающей терапией (в комбинации с ω-3-полиненасыщенными жирными кислотами или плацебо) в отношении снижения риска сердечно-сосудистой заболеваний (ССЗ) и/или смертности среди пациентов с предиабетом или «ранним» сахарным диабетом (СД) 2 типа и высоким риском возникновения ССЗ. В дальнейшем исследование ORIGIN было расширено посредством проведения нескольких дополнительных исследований и субанализов, результаты которых обсуждаются в этом обзоре. Показано, что терапия ИГ обеспечивает стойкий, долгосрочный гликемический контроль при нейтральном влиянии на СС-исходы, относительно низком риске гипогликемии и незначительной прибавке массы тела. Достижение тощаковойнормогликемии в результате терапии ИГ позволяет снижать риск развития микроваскулярных осложнений. Тяжелые гипогликемии на фоне терапии ИГ в меньшей степени, чем в группе стандартной терапии, ассоциированы с СС-исходами. Терапия ИГ способствует замедлению прогрессирования атеросклероза, однако не влияет на прогрессирование когнитивной дисфункции. Наличие долгосрочных эффектов терапии, применявшейся в исследовании ORIGIN, будет известно после анализа результатов исследования ORIGINALE (последующее наблюдение за участниками исследования ORIGIN).

Исследование ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention – уменьшение последствий сахарного диабета путем раннего назначения инсулина гларгин), результаты которого впервые были представлены в 2012 г. на 72-й научной сессии Американской диабетической ассоциации (ADA), было и остается самым крупномасштабным и длительным исследованием в диабетологии. Оно проводилось в 40 странах, в т.ч. в Российской Федерации, средняя длительность наблюдения пациентов составила 6,2 года.

Основной целью этого многоцентрового исследования была оценка эффектов терапии инсулином гларгин (ИГ) по сравнению со стандартной сахароснижающей терапией (в комбинации с ω-3-полиненасыщенными жирными кислотами [ПНЖК] или плацебо) в отношении снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и/или смертности среди пациентов с предиабетом (нарушение толерантности к глюкозе и нарушение гликемии натощак) или «ранним» сахарным диабетом (СД) 2 типа (СД2) и высоким риском возникновения ССЗ [1].

В исследование (рандомизированное плацебо-контролируемое факториального дизайна 2×2) были включены 12 537 пациентов (средний возраст – 63,5 года, 35 % женщин) с предиабетом, «ранним» СД2 и высоким риском ССЗ, которые были рандомизированы в группы стандартной терапии ω-3-ПНЖК или плацебо, а также в группы терапии ИГ в сочетании с ω-3-ПНЖК или плацебо. Доза ИГ титровалась до достижения уровня гликемии натощак <5,3 ммоль/л. Необходимо отметить, что приверженность к терапии ИГ была достаточно высокой: 86,3 % пациентов продолжали лечение спустя 5 лет после включения в исследование.

Результаты исследования ORIGIN оказались одновременно долгожданными и в некоторой степени неожиданными. Неожиданными, поскольку была опровергнута одна из основных гипотез исследования ORIGIN – о снижении риска ССЗ/смертности при достижении нормогликемии путем сверхраннего назначения базального инсулина. Вместе с тем эта неожиданность весьма условна: результат исследования не может быть положительным или отрицательным, поскольку в любом случае мы получаем ответ на поставленный вопрос, а это оказывает существенное влияние на рутинную клиническую практику. Долгожданными, потому что инсулин гларгин (Лантус®) был первым аналогом инсулина длительного действия, вошедшим в клиническую практику в 2000 г., и вплоть до настоящего времени остается самым широко используемым базальным аналогом в мире, что предъявляет особые требования к безопасности препарата, в т.ч. долгосрочной. И благодаря результатам исследования ORIGIN в настоящее время ИГ (Лантус®) является наиболее изученным аналогом инсулина в лечении СД.

Основные результаты ORIGIN говорят о следующем [1–3]:

• терапия ИГ обеспечивает стойкий, долгосрочный гликемический контроль при нейтральном влиянии на сердечно-сосудистые исходы, относительно низком риске гипогликемии и незначительной прибавке массы тела;
• длительное лечение ИГ не влияет на частоту развития рака по сравнению со стандартным лечением;
• раннее назначение ИГ ассоциируется с достоверным снижением частоты прогрессирования предиабета в явный СД2.

В дальнейшем исследование ORIGIN было расширено посредством проведения нескольких дополнительных исследований и субанализов, о которых и пойдет речь в этом обзоре:

• Изучение риска развития микроваскулярных осложнений [4].
• CC-исходы в подгруппах пациентов, перенесших легкую или тяжелую гипогликемию во время исследования [5].
• Субисследование ORIGIN-GRACE, изучившее эффекты использовавшихся в исследовании ORIGIN видов лечения на толщину комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонных артерий (СА) [6].
• Субисследование влияния терапии, применявшейся в исследовании ORIGIN, на когнитивную функцию [7].
• Исследование ORIGINALE, разработанное с целью выявления любых долгосрочных эффектов терапии, применявшейся в исследовании ORIGIN при пассивном последующем наблюдении длительностью как минимум 2 года [8].

Микроваскулярные осложнения у пациентов в исследовании ORIGIN

Хорошо известно, что частота возникновения микроваскулярных осложнений находится в прямой линейной зависимости от уровня гликемии при СД 1 или 2 типа (рис. 1) [9, 10]. Именно поэтому достаточно сложно оценить влияние снижения уровня гликемии на развитие микроваскулярных осложнений, когда он лишь незначительно превышает нормальные значения. Кроме того, нелегко оценить значимость гликемического контроля при незначительных различиях в динамике гликемии в основной и контрольной группах. Исследовательская группа ORIGIN попыталась найти ответы в.т.ч. и на эти вопросы.

В качестве микроваскулярных осложнений были выбраны удвоение уровня креатинина по сравнению с исходным значением, необходимость заместительной почечной терапии, ухудшение альбуминурии (от нормо- к микро- или к протеинурии или от микро- к протеинурии), смерть вследствие почечной недостаточности, проведение витрэктомии или лазерной фотокоагуляции сетчатки.

Из 12 537 пациентов, включенных в исследование, микроваскулярные осложнения были зарегистрированы у 2686 (21 %). При общем анализе частота развития микроваскулярных осложнений была одинаковой в группе ИГ и контрольной группе: от...5,3>

И.В. Глинкина