Исследование прогресса кардиотоксичности, вызванной ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1

Кардиотоксичность (КТ) является серьезным побочным эффектом противоопухолевых препаратов, особенно рецептора смерти 1 (PD-1) или лиганда смерти 1 (PD-L1). Ингибиторы иммунной контрольной точки (ИКТ) привлекли к себе широкое внимание в последние годы. В статье описан прогресс в изучении КТ, вызванной PD-1 и PD-1/PD-L1 ингибиторами ИКТ. Представлен обзор ингибиторов ИКТ PD-1 и PD-1/PD-L1, их проявления КТ, потенциальные механизмы, методы диагностики и лечения.

Введение

Опухоли являются одной из основных угроз для здоровья и жизни человека. С развитием медицины появление точных методов лечения и персонализированных противоопухолевых препаратов значительно повысило выживаемость пациентов с опухолями. Иммунотерапия опухолей стремительно развивается по всему миру, увеличивается число исследований и применение новых методов. Ингибиторы PD-1 стали одной из горячих тем в этой области. Однако нельзя игнорировать тот факт, что иммунотерапия увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с раком [1, 2], что серьезно влияет на качество жизни пациентов.

К концу 2017 г. различные ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ) PD-1 (programmed cell death-1) и PD-L1 (programmed cell death-ligand 1) были одобрены FDA (Food and Drug Administration) для лечения различных типов рака, включая меланому, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи и классическую лимфому Ходжкина. Иммунотерапия с использованием ИКТ расширилась от первоначального применения во второй линии терапии до первой линии лечения [3–5]. Однако ингибиторы PD-1/PD-L1 оказывают значительное влияние на сердечно-сосудистую систему, что может привести к серьезным последствиям, таким как остановка сердца, кардиогенный шок и полная атриовентрикулярная блокада. Кардиотоксичность (КТ), вызванная воспалительными или невоспалительными реакциями, может затрагивать любую часть сердца [6, 7]. В настоящее время клиницисты сталкиваются с множеством нерешенных вопросов при выборе схем иммунотерапии опухолей, оценке эффективности лечения и управлении сердечно-сосудистыми побочными эффектами и прогнозом, вызванными ингибиторами ИКТ.

Обзор ИКТ PD-1 и ингибиторов PD-1/PD-L1

PD-1 – это трансмембранный белок, присутствующий на Т-лимфоцитах, B-клетках, незрелых клетках Лангерганса и NK-T клетках [8]. Ингибиторы PD-1 активируют иммунную систему организма, блокируя ингибиторный рецептор (рецептор программируемой смерти PD-1) на T-лимфоцитах [9, 10]. Эти ингибиторы усиливают иммунный ответ T-клеток на опухолевые клетки, нарушая механизм иммунного уклонения опухолевых клеток, тем самым оказывая противоопухолевое действие [3]. С другой стороны, блокада может нарушить иммунологическую толерантность, вызывая аутоиммунные заболевания или воспалительные побочные эффекты, известные как иммунологически связанные нежелательные реакции (irAE). Изменение баланса иммунной системы может привести к неблагоприятным последствиям в различных органах, одним из которых является сердце [11–13].

Проявления КТ, вызванной ингибиторами ИКТ PD-1/PD-L1, и возможные механизмы

Исследования показывают, что PD-1 и PD-L1 экспрессируются в кардиомиоцитах как мышей, так и людей. Взаимодействие PD-1 и PD-L1 в сердце способно снижать локальную иммунную реакцию, уменьшая повреждение кардиомиоцитов, вызванное воспалительным ответом. Таким образом, повышенная экспрессия PD-1 и PD-L1 в кардиомиоцитах может быть цитокин-зависимым механизмом кардиопротекции, который играет ключевую роль в ограничении иммунно-опосредованного повреждения сердца [6,14]. Согласно данным клинических испытаний иммунотерапии, проведенных компанией Bristol-Myers Squibb (производитель ниволумаба), миокардит (МК) был выявлен у 18 (0,09%) из 20 594 участников, однако около 50% случаев МК, связанного с ингибиторами ИКТ, были оценены как фатальные [15]. Дополнительные исследования показали, что нарушение кода гена PD-1 может привести к дилатационной кардиомиопатии, а дефицит гена PD-L1 и терапия анти-PD-L1 могут вызвать транзиторный МК, который в тяжелых случаях превращается в фатальное сердечное заболевание [16, 17]. В моделях мышей с нокаутом гена PD-1 также обнаружены дилатационная кардиомиопатия или аутоиммунный МК [16]. Исследования на модели мышей Murphy Roths Large (MRL) показали, что устранение PD-1/PD-L1 может вызвать смертельный аутоиммунный МК [6, 17, 18]. Однако биологические механизмы КТ, вызванной ИКТ PD-1/PD-L1, все еще не полностью изучены; имеющиеся исследования лишь предоставляют предварительные объяснения потенциальных механизмов [6, 19]. В следующих разделах приведены обзоры проявлений КТ и возможных механизмов ее возникновения при использовании ИКТ PD-1/PD-L1.

Миокардит

Менее чем у 1% пациентов возникает МК после приема препарата. В случае фульминантного МК, который наблюдается при монотерапии ингибиторами PD-1/PD-L1 или в комбинации с другими препаратами, смертность составляет до 40% [20]. Проявления МК, вызванного ИКТ PD-1/PD-L1, разнообразны и включают отек легких, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, желудочковые аритмии, полиор...

Синьи Ян, Решетов И.В., Полтавская М.Г., Агакина Ю.С., Куликов Т.С.