Исследование содержания гепарансульфат протеогликанов в эутопическом и гетеротопическом эндометрии при эндометриозе яичников

Цель. Изучить содержание гепарансульфат протеогликанов (HSPGs) в эутопическом и гетеротопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом яичников (ЭЯ). Материалы и методы. Хирургические образцы эндометриоидных кист яичников и биоптаты эндометрия 11 женщин в пролиферативной фазе цикла с наружным генитальным эндометриозом III стадии (в соответствии с Классификацией американского общества по проблемам фертильности) были исследованы с помощью полуколичественной ОТ-ПЦР в реальном времени и иммуногистохимии (ИГХ) для изучения экспрессии коровых белков трех HSPGs и гепараназы (HPSE). Для обработки результатов использованы методы непараметрической статистики. Результаты. Уровень экспрессии коровых белков в ткани эндометриоидных гетеротопий выявил повышенную в 2 раза общую транскрипционную активность кодирующих генов перлекана (HSPG2) и HPSE по сравнению с эутопическим эндометрием (p<0,05). ИГХ-анализ этих молекул в операционном материале иллюстрирует и подтверждает эти данные. Относительная экспрессия HPSE в гетеротопиях положительно коррелирует с содержанием онкомаркера СА125 в сыворотке крови. Заключение. HSPG2 и HPSE имеют отношение к патоморфогенезу ЭЯ, поскольку приводят к модификации внеклеточного матрикса и нарушениям межклеточных контактов. Их можно использовать в качестве маркеров ЭЯ III стадии.

Эндометриоз представляет собой сложный синдром, обусловленный эстрогензависимым хроническим прогредиентным воспалительным процессом, который поражает в основном яичники, а также другие органы и ткани малого таза [1]. Эндометриоз имеет огромную социальную значимость, поскольку встречается у 6–10% женщин, в т.ч. моложе 20 лет [2]. При этом заболеваемость неуклонно растет, достигая показателя распространения почти 15% женщин во всем мире [3]. Патология клинически проявляется хронической тазовой болью, дисменореей и бесплодием, причем последнее регистрируется в 30–50% случаев; и у 20–25% пациенток наблюдается длительное бессимптомное течение эндометриоза [4].

Одна из теорий патогенеза эндометриоза связана с миграцией фрагментов эндометрия за пределы слизистой оболочки матки, преимущественно в нижнюю часть брюшной полости, в результате повторяющихся овуляторных менструальных эпизодов [2]. Более того, и рецидивы эндометриоза на послеоперационном рубце могут быть следствием ретроградной менструации [5]. Однако примерно 90% женщин, у которых также наблюдается ретроградная менструация, не страдают эндометриозом [6].

В соответствии с данными [7], развитие эндометриоза может быть связано с сохранением внематочных «примитивных» клеток эндометрия с периода органогенеза; по мере полового созревания эти клетки дифференцируются в эстрогензависимые функционально-активные эндометриальные имплантаты, или гетеротопии. Имеется также мнение [8], что основным источником очагов экстрагенитального эндометриоза являются стволовые клетки костномозгового происхождения, которые способны мигрировать в системном кровотоке и вызывать эндометриоз различных внетазовых органов.

Тем не менее для персистенции эндометриоидных гетеротопий, независимо от источника их происхождения, необходимы не только определенный уровень эстрогенов, но и специфические условия микроокружения, которые во многом зависят от крупных молекул внеклеточного матрикса – протеогликанов [9].

Гепарансульфат протеогликаны (HSPGs) представляют собой белково-углеводные молекулы, каждая из которых состоит из корового (или сердцевинного) белка, к которому ковалентно присоединены неветвящиеся углеводные цепи сульфатированных гликозаминогликанов, несущие отрицательный заряд [9]. Одним из представителей HSPGs является синдекан-1 (SDC1), хорошо известный как CD138 – маркер плазматических клеток, а также хронического эндометрита [10].

Внимание к роли внеклеточного матрикса и протеогликанов в репродуктивной функции человека неуклонно возрастает [11, 12]. В экспериментах на мышах с дефицитом или нокаутом по основным белкам протеогликанов или ферментам их биосинтеза показана роль данных молекул в нарушениях репродуктивной функции, что можно экстраполировать на патологию человека [10].

HSPGs обеспечивают регуляцию сигнальных процессов, управляющих клеточной пролиферацией, дифференцировкой, миграцией, а также опухолевой трансформацией [13]. Трансмембранные и перицеллюлярные HSPGs (в частности, SDC1, глипикан (GPC1) и перлекан (HSPG2/Perl)) играют важнейшую роль в эмбрионально-морфогенетических, физиологических и патологических процессах, благодаря своей способности связывать и модифицировать активность многочисленных факторов роста и цитокинов, участвующих в межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействиях [14,15].

Ферментом биодеградации HSPGs является гепараназа (HPSE), единственная эндогликозидаза у человека, которая укорачивает внеклеточные углеводные цепи HSPGs. Это приводит к высвобождению факторов роста, в т.ч. ангиогенных. Затем матриксная металлопротеиназа-9 «срезает» с клеточной поверхности коровые белки SDC1 [16].

Цель работы: изучить содержание HSPGs и HPSE в эутопическом и гетеротопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом яичников (ЭЯ) III стадии.

Матер...

Тимофеева Ю.С., Соколов Д.К., Григорьева Э.В., Волчек А.В., Казанская Г.М., Суховских А.В., Цидулко А.Ю., Евсеева Я.М., Кулешов В.М., Маринкин И.О., Айдагулова С.В.