Изменение клеточного состава эпителия маточной трубы как фактор прогноза развития серозной карциномы яичника высокой степени злокачественности

Цель исследования. Изучение возможности прогнозирования развития серозной карциномы яичника высокой степени злокачественности (СКЯВСЗ) с помощью оценки изменения клеточного состава эпителия маточной трубы (secretory cell expansion (SCE) и secretory cell outgrowth (SCOUT)) в зависимости от возраста пациенток. Материал и методы. 287 пациенток с доброкачественными внеяичниковыми патологическими изменениями (n=70), серозными цистаденомами/цистаденофибромами яичника (n=75), серозными пограничными опухолями яичника (n=73) и СКЯВСЗ (n=69). Исследованы 287 маточных труб (3–4 фрагмента фимбриального отдела) морфологическим, иммуногистохимическим (маркеры р53 и Ki-67) и статистическим методами (критерии Краскела–Уоллиса, Манна–Уитни, метод парной линейной регрессии с оценкой тесноты корреляционной связи по коэффициенту Пирсона, метод дискриминантного анализа). Результаты. Увеличение SCE и SCOUT с возрастом было отмечено для всех исследуемых патологических изменений (p<0,001), хотя количество SCE во всех группах было выше, чем количество SCOUT и корреляция между возрастом и количеством для SCE была сильнее, чем для SCOUT (коэффициент Пирсона 0,86 и 0,35 соответственно). При сравнении групп пациенток с различными патологиями было выявлено, что количество SCE и SCOUT в группе пациенток с СКЯВСЗ было значительно выше, чем в остальных группах (p<0,001). Разработана прогностическая формула СКЯВСЗ=0,22*SCE+0,055*SCOUT–0,068*ВОЗРАСТ+0,72). При значении функции СКЯВСЗ более 1,663 женщина относилась к группе высокого риска серозных карцином яичника, при значении функции менее 1,663 – к группе низкого риска. Чтобы избежать ложноотрицательных результатов, возрастной порог для применения данной формулы предложено считать равным 47 годам. Заключение. В результате полученных данных мы делаем вывод о том, что возраст является важным независимым фактором риска развития СКЯВСЗ. Кроме того, в качестве изолированного маркера SCE обладает большей эффективностью, чем SCOUT, однако наибольшей эффективностью обладает совместная оценка SCE, SCOUT и возраста пациенток, что и было продемонстрировано в настоящем исследовании с помощью предложенной прогностической формулы. Общий процент верно классифицированных по предложенной формуле исходных наблюдений (диагностическая эффективность) составил 98,2%. Чувствительность используемой функции составила 92,8%, специфичность – 100,0%.

Серозная карцинома яичника высокой степени злокачественности (CКЯВСЗ) является наиболее распространенной среди карцином яичника (около 70%) и одной из самых частых причин смерти среди злокачественных опухолей у женщин [1, 2]. Известно, что большинство СКЯВСЗ диагностируются на поздних стадиях, когда известные методы лечения не имеют достаточной эффективности. Для опухоли в большей степени характерна устойчивость к химиотерапии и рецидивирование даже после радикального хирургического лечения [3, 4].

Доступные в настоящее время методы скрининговой диагностики не обладают необходимой чувствительностью и специфичностью, что приводит к поздней диагностике в случае спорадических СКЯВСЗ и облигатному показанию к сальпинговариоэктомии у носительниц BRCA-мутации (в западных странах) [5]. Таким образом, разработка методов раннего выявления СКЯВСЗ крайне необходима для улучшения прогноза заболевания и выживаемости пациенток. В последнее десятилетие накоплено множество доказательств того, что предшественниками СКЯВСЗ являются интраэпителиальные поражения маточной трубы [6]. Поэтому именно их своевременное обнаружение в настоящее время лежит в основе разработки методов ранней диагностики и профилактики СКЯВСЗ. К самым ранним изменениям эпителия маточной трубы можно отнести возникновение участков эпителия маточной трубы, состоящих только из секреторных клеток. Большинство авторов в качестве начального этапа канцерогенеза в маточной трубе относят SCOUT (secretory cells outgrowth) (более 30 подряд расположенных секреторных клеток). Однако, на наш взгляд, ограничение в 30 секреторных клеток для начального поражения эпителия маточной трубы не является достаточно оправданным. Есть основания полагать, что и меньший по протяженности непрерывный ряд клеток (не менее 10) является изменением, имеющим диагностическую и биологическую роль. В англоязычной литературе данное изменение получило название secretory cell expansion (SCE) [7, 8].

Таким образом, целью нашего исследования стало изучение возможности диагностики СКЯВСЗ с помощью оценки SCE и SCOUT в зависимости от возраста.

Материал и методы исследования

В исследование включены 287 пациенток, которые находились на лечении в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии в 2012–2016 гг. по поводу внеяичниковых патологических изменений (лейомиома тела матки, аденомиоз, выпадение матки, n=70), серозных цистаденом/цистаденофибром яичника (n=75), серозных пограничных опухолей яичника (n=73) и СКЯВСЗ (n=69). Для исследования было отобрано 287 маточных труб (маточные трубы на стороне опухолей и по одной маточной трубе от пациенток из группы внеяичниковвх патологических изменений). Для исследования были взяты 2–3 фрагмента фимбриального отдела маточной трубы.

В маточной трубе выявляли SCE (более 10 подряд расположенных секреторных клеток) и SCOUT (более 30 подряд расположенных секреторных клеток). Иммуногистохимическим (ИГХ) методом оценена экспрессия р53, Ki-67 для исключения серозных трубных интраэпителиальных карцином (СТИК) (только в маточных трубах пациенток с СКЯВСЗ). Использовались следующие антитела для постановки реакций: р53 (клон DO-7, RTU, Dako), Ki-67 (клон MIB-1, RTU, Dako). Всего проанализировано 250 ИГХ-препаратов. Оценка экспрессии Ki-67 проводилась в процентах на 3000 клеток. Экспрессия р53 оценивалась следующим образом: отсутствие экспрессии или сильная экспрессия в более, чем 75% атипических клеток расценивалась как соответствующая мутации в гене ТР 53 (мутантный белок р53), слабая экспрессия р53 в эпителии маточной трубы расценивалась как соответствующая отсутствию мутации в данном гене (wild-type белок).

Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием программы IBM SPSS Statistics 20 [9]. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывались при помощи значений медианы и нижнего и верхнего квартилей. Для сравнения показателей использовались критерии Краскела–Уоллиса (при множественных сравнениях) и Манна–Уитни (при парных сравнениях). Зависимость показателей SCE и SCOUT от возраста пациенток изучалась с помощью метода парной линейной регрессии с оценкой тесноты корреляционной связи по коэффициенту Пирсона. Для разработки прогностической модели, позволяющей определить риск серозных карцином в зависимости от различных факторов, использовался метод дискриминантного анализа. В качестве основных характеристик полученной модели рассчитывались показатели диагностической эффективности, чувствительности и специфичности.<...

Асатурова А.В., Адамян Л.В., Ежова Л.С., Файзуллина Н.М., Хабас Г.Н., Санникова М.В.