Изменения состава микробиоты кишечника и их сопряженность с уровнями кортизола, мелатонина, фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-17 у женщин с идиопатическим привычным выкидышем

Цель: Оценка изменений таксономического состава микробиоты кишечника и изучение их сопряженности с содержанием в сыворотке крови кортизола, мелатонина, фактора некроза опухоли-α
(TNF-α) и интерлейкина-17 (IL-17) у женщин с идиопатическим привычным выкидышем (ИПВ).
Материалы и методы: В исследование были включены 55 женщин с ИПВ и 60 женщин с физиологически протекающей беременностью. Изучали таксономический состав микробиоты кишечника, концентрацию в сыворотке крови кортизола, мелатонина, TNF-α и IL-17. 
Результаты: Установлено, что у женщин с ИПВ изменения таксономического состава микробиоты кишечника характеризуются статистически значимым снижением α-разнообразия бактериального сообщества (индекс Chao1 p=0,014), представленности Bifidobacterium (р<0,001), Lachnospira (р=0,032), Roseburia (р=0,003), Coprococcus (р=0,012) и увеличением представленности Ruminococcus (р<0,001) и Klebsiella (р=0,002). Продемонстрировано наличие статистически значимых взаимосвязей между значениями кортизола и представленностью бактерий Lachnospira (r=-0,51; p=0,002); значениями мелатонина и представленностью бактерий Coprococcus (r=-0,49; p=0,012). Также выявлены взаимосвязи между концентрацией TNF-α и IL-17 и индексом Chao1 (r=-0,51, p=0,002; r=-0,54, p=0,001 соответственно), TNF-α и представленностью бактерий Ruminococcus (r=0,51; p=0,002); IL-17 и представленностью Bifidobacterium (r=-0,52; p=0,001).
Заключение: Потенциальная коррекция микробиоты кишечника может иметь профилактическую и терапевтическую значимость для женщин с ИПВ.

Вклад авторов: Гуменюк Л.Н. – идея и дизайн исследования, написание статьи; Гаврилов М.В., Пучкина Г.А. – статистическая обработка данных; Асанова Ф.С., Рудева К.А. – анализ и интерпретация полученных данных; Меджитова Д.Р., Бордюгов М.Д. – сбор данных; Тищенко В.А. – участие в научном дизайне.
Конфликт интересов: Авторы статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского».
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Гуменюк Л.Н., Гаврилов М.В., Пучкина Г.А., Асанова Ф.С., Меджитова Д.Р., 
Бордюгов М.Д., Тищенко В.А., Рудева К.А. Изменения состава микробиоты кишечника и их сопряженность с уровнями кортизола, мелатонина, фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-17 
у женщин с идиопатическим привычным выкидышем.
Акушерство и гинекология. 2024; 6: 37-45
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.34

Привычный выкидыш (ПВ) – это гетерогенное состояние, которое определяется как две и более клинические потери беременности в сроках до 22 недель гестации и имеет место у 2–5% беременных женщин. После двух предыдущих выкидышей риск прерывания беременности возрастает более чем в 2 раза и достигает 36–38% [1].

Среди этиологических факторов ПВ выделяют такие, как хромосомные аномалии (2–6%), анатомические изменения матки (10–15%), инфекционно-воспалительные (2–6%), эндокринные (17–20%), аутоиммунные (20%) заболевания, тромбофилические состояния (10%) [2]. Тем не менее около 50% случаев ПВ являются необъяснимыми (идиопатическими). Идиопатический ПВ (ИПВ) остается актуальной проблемой репродуктивной медицины во всем мире.

Исходя из актуальных представлений, одним из критических звеньев патогенеза ИПВ является аберрантная экспрессия провоспалительных цитокинов, приводящая к нарушению иммунного ответа [3]. В этом контексте интересными представляются фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин (IL)-17, обладающие эмбриотоксической и антитрофобластной активностью [4]. Есть данные, что значительное повышение уровня TNF-α в периферической крови характерно для женщин с ИПВ (на 40–70% по сравнению с контролем) [5], в том числе связано с инициированием апоптоза и ингибированием инвазии трофобласта, активацией тромбокиназы, снижением экспрессии нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации и усилением цитотоксичности клеток dNK, что, в свою очередь, приводит к недостаточному ремоделированию спиральной артерии, тромбозам, инфарктам трофобласта и его отслойке [6], нарушению функций децидуальных клеток, иммунологическому отторжению плода и, как следствие, к выкидышу. Большинство исследователей считают, что уровень IL-17 в сыворотке крови у женщин с ИПВ повышен [4] и служит независимым прогностическим фактором ИПВ. Повышенный уровень IL-17 обратно коррелирует с содержанием Treg-клеток в периферической крови и децидуальной оболочке, снижение которого потенцирует процессы отторжения эмбриона; независимо связан с активацией экспрессии транскрипционного ядерного фактора NF-kB, сокращением уровня экспрессии рецепторов прогестерона и ослаблением его функциональной активности, что приводит к децидуа-дисплазии, недостаточной нутритивной поддержке эмбриона, стимуляции сократимости миометрия и, в конечном счете, к выкидышу [7].

В то же время иммунная система серьезно ассоциирована с нейроэндокринной. В научном сообществе активно обсуждается заинтересованность дисфункциональности эпифизарно-гипофизарно-надпочечниковой оси в повышении риска ИПВ, и при этом особое значение придается изменениям секретирования кортизола и мелатонина [8]. Анализ гормонального статуса крови у женщин с ИПВ позволил выявить избыточный уровень кортизола и недостаточное содержание мелатонина [9]. Наряду с этим изменения уровня кортизола были связаны с важными этиологическими факторами ИПВ, такими как снижение фибринолитической активности сосудистой стенки, нарушение процессов полноценной инвазии и функций трофобласта, индукция апоптоза, ингибирование секреции прогестерона. В свою очередь, снижение уровня мелатонина в крови ассоциировано с иммунологическим отторжением трофобласта (за счет ингибирования секреции прогестерона) и стимуляцией сократимости миометрия (путем усиления синтеза простагландинов) [10].

В ряде работ продемонстрирована роль кишечной микробиоты в патофизиологии ИПВ, что объясняется ее ключевой ролью в формировании и модуляции нейро-иммунно-эндокринных реакций. Так, представлены убедительные данные о качественных изменениях микробного ландшафта у женщин с ИПВ [11]. В целом у женщин с ИПВ зафиксирован тренд на обеднение видового разнообразия бактерий и сокращение полезных комменсалов, сопровождающийся увеличением числа патобионтов [11–14]; вместе с тем информация о родовом составе фрагментарна и противоречива. Кроме того, в литературе имеются лишь единичные сообщения о сопряженности между микробиотой кишечника и воспалительными биохимическими маркерами у женщин с ИПВ. Отсутствуют работы, оценивающие взаимосвязь представителей микробиоты кишечника с концентрацией кортизола и мелатонина при ИПВ.

Следовательно, вопрос сопряженности микробиоты кишечника и ИПВ остается открытым.

Цель исследования: оценка изменений таксономического состава микробиоты кишечника и изучение на уровне родов их сопряженности с содержанием в сыворотке крови кортизола,

Гуменюк Л.Н., Гаврилов М.В., Пучкина Г.А., Асанова Ф.С., Меджитова Д.Р., Бордюгов М.Д., Тищенко В.А., Рудева К.А.