Фарматека №6 / 2021
Изучение аспектов репродуктивной токсичности нового противотуберкулезного препарата тиозонид
1) Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
2) Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России, Московская область, Россия;
3) АО «Фарм-Синтез», Москва, РФ;
4) АНО ИМБИИТ, Москва, РФ;
5) Филиал «Клиническая фармакология», Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России, Москва, Россия;
6) ООО «Репрохелп», Москва, Россия
Обоснование. Во всем мире растет число случаев туберкулеза с устойчивостью возбудителя, иногда ко всем имеющимся противотуберкулезным препаратам (ПТП). Этот факт побуждает разрабатывать новые ПТП, эффективные в отношении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.
Цель исследования: изучение в эксперименте на крысах токсического влияния на плод и эмбрион нового противотуберкулезно-
го препарата группы диарилхинолинов с рабочим названием «тиозонид».
Методы. Проведены опыты по изучению влияния тиозонида на эмбриональное развитие 30 беременных белых беспородных крыс с исходной массой 220–250 г. Изучено антенатальное влияние тиозонида на постнатальное развитие в опытах на 20 белых беспородных крысах, по 10 животных в группе. Критерии оценки влияния: динамика массы и физическое развитие крысят, становление двигательной активности (тест «горизонтальная веревочка»); формирование сенсорно-двигательных рефлексов (рефлексы «переворачивания на плоскости» и «избегания края»), поведение в условиях «открытого поля» (регистрация горизонтальной и вертикальной двигательной активности, исследовательской и эмоциональной реакций, груминга).
Результаты. Показано отсутствие эмбриотоксического и фетотоксического действий тиозонида, введенного беременным крысам внутрь в дозах 10 и 100 мг/кг. Показатели эмбриональной гибели, массы тела и размеров плодов были близкими к контрольным значениям. В опытах по изучению влияния приема тиозонида беременными крысами на постнатальное развитие крысят не выявлено отклонений развития, наблюдаемых в постнатальном периоде. Физическое развитие крысят опытной группы не отличалось от такового в контроле. Было установлено, что рефлексы «переворачивания на плоскости», «избегания края» и поведение в условиях «открытого поля» на 5-й день жизни сформированы у всех подопытных и контрольных крысят и соответствуют физиологической норме.
Выводы. Тиозонид не оказывает эмбриотоксического и фетотоксического действий, что позволяет рассматривать его в качестве перспективного лекарственного агента для лечения туберкулеза.
Введение
До 2030 г., по мнению ВОЗ, стоит глобальная задача по преодолению туберкулеза [1]. Она существенно осложняется широким спектром побочных реакций (ПР) противотуберкулезных препаратов (ПТП), лимитирующих процесс лечения. Терапия в случае туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью может продолжаться 24 месяца, а наиболее частые ПР затрагивают функции важнейших систем жизнеобеспечения человека [2–4]. Наряду с видимыми осложнениями и ПР могут быть и отсроченные последствия, такие как эмбрио- и фетотокисческое действия препарата. Принимая во внимание актуальность разработки новых ПТП отечественного производства, в настоящем исследовании поставлена цель изучения токсического влияния на плод и эмбрион в эксперименте на крысах нового ПТП группы диарилхинолинов с рабочим названием «тиозонид» (производитель АО «Фарм-Синтез»). Лекарственное средство по химической структуре представляет собой -{1R,2S+1S,2R}-1-(6-Бром-2-хлорхинолил-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол [5]. Этот препарат продемонстрировал специфическую противотуберкулезную активность как в in vitro, так и in vivo в экспериментальных исследованиях на животных. На модели генерализованного туберкулеза у мышей показано, что показатели КОЕ микобактерий туберкулеза в легких мышей при монотерапии тиозонидом сравнимы с таковыми при монотерапии рифампицином в аналогичной дозе. Показано также, что имеет место синергизм действия с ПТП 1-го ряда изониазидом, рифампицином и этамбутолом, в частности, совместная терапия тиозонидом с изониазидом или рифампицином приводит практически к полному выздоровлению подопытных животных, что было доказано бактериологически и гистологически [6].
Цель исследования: изучение в эксперименте на крысах токсического влияния на плод и эмбрион нового противотуберкулезного препарата группы диарилхинолинов с рабочим названием «тиозонид».
Методы
Опыты по изучению влияния тиозонида на эмбриональное развитие (регистрация на 20-й день беременности) проведены на 30 беременных белых беспородных крысах с исходной массой 220–250 г. Первым днем беременности считали день обнаружения сперматозоидов в вагинальных мазках самок, подсаженных накануне к самцам в соотношении 2:1. Тиозонид вводили в 1%-ном крахмальном растворе внутрижелудочно с помощью желудочного зонда с 1-го по 19-й день беременности в дозах 10 и 100 мг/кг. Контрольным животным в те же сроки беременности вводили внутрижелудочно растворитель – 1%-ный крахмальный раствор. Во время опыта следили за общим состоянием и поведением животных. Крыс взвешивали на 1-й, 7, 14 и 20-й дни беременности. Эвтаназию животных осуществляли на 20-й день беременности. Плоды взвешивали, измеряли их кранио-каудальный размер. Определяли пол плодов и подвергали их макроскопическому осмотру на предмет выявления видимых аномалий развития. Затем часть плодов фиксировали в растворе Буэна для изучения состояния внутренних органов на серийных срезах через плод (метод Вильсона в модификации А...
