Изучение эффективности индол-3-карбинола на модели эндометриоза у крыс (экспериментальное исследование)

Цель. Изучение фармакологической активности лекарственного средства с действующим веществом индолкарбинол на модели эндометриоза у крыс.
Материалы и методы. Эксперимент проводился на половозрелых самках крыс (60 животных). Животные были разделены на группы в соответствии с моделированием патологии и терапией. Группа 1 – ложнооперированные животные, получавшие раствор крахмала, группа 2 – ложнооперированные животные, получавшие индолкарбинол в дозировке 111 мг/кг. В группах 3–5 проводилось моделирование эндометриоза путем аутологичной трансплантации эндометриальной ткани в брюшную полость. Животные 3-й группы получали 1% раствор крахмала, 4-й группы – активный препарат в дозировке 37 мг/кг, животные 5-й группы – активный препарат в дозировке 111 мг/кг. Изучали болевую реакцию животных, а также на 30-й и 60-й день проводили гистологическую оценку имплантатов.
Результаты. У животных с индуцированной патологией, не получавших лечения, наблюдалась более выраженная болевая реакция по сравнению с ложнооперированными животными. По результатам гистологической оценки выявлена тенденция к снижению степени гиперплазии эндометрия в группах самок, получавших активный препарат, по сравнению с контрольными группами.
Выводы. Исследование показало, что индолкарбинол при введении животным эффективно снижал размер эндометриоидного очага и выраженность эндометриоидных гетеротопий, за счет чего было показано терапевтическое действие в отношении болевого синдрома, вызванного развитием эндометриоза.

Эндометриоз является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Широкая распространенность эндометриоза, а также высокая (до 50%) частота встречаемости у женщин репродуктивного возраста обуславливают интерес врачей к его изучению и поиску эффективных методов лечения [1]. В основе причин развития эндометриоза лежит множество фундаментальных биологических механизмов, однако до конца этот вопрос не изучен [2]. Воспаление, изменения гормонального фона, гормональных рецепторов, генетические и эпигенетические факторы являются предпосылками для развития эндометриоидного процесса [3–6]. Многофакторность течения эндометриоза осложняет поиск эффективных методов терапии [2].

Особое место в развитии эндометриоза играют процессы снижения апоптоза, пролиферации, инвазии и неоангиогенеза. Течение заболевания и клинические проявления напрямую зависят от происходящих молекулярных процессов [7].

Принимая во внимание пролиферативные, а также инвазивные процессы, наблюдаемые при эндометриоидных поражениях, особое внимание стоит уделить изучению фармакологических соединений негормонального происхождения, влияющих на несколько патогенетических звеньев эндометриоза: нормализацию баланса эстрогенов, патологическую клеточную пролиферацию, ингибирование неоангиогенеза, а также способность стимулировать избирательный апоптоз клеток [8]. Одним из таких терапевтических средств является индол-3-карбинол.

Индол-3-карбинол (И3К) – хорошо известная молекула растительного происхождения, обладающая широким спектром биологической активности в отношении активно пролиферирующих клеток млекопитающих. Особый интерес представляет противоопухолевая активность И3К, которая детально исследована на различных экспериментальных моделях, что послужило основанием для включения этой молекулы в перечень соединений для лекарственной профилактики злокачественных новообразований различной локализации [9].

Так, в исследовании И3К при раке молочной железы отмечена высокая эффективность терапии при совместном применении с тамоксифеном, вне зависимости от эстрогенового статуса заболевания. Благодаря воздействию на различные сигнальные пути достигается синергетический эффект терапии [10]. Выраженный терапевтический потенциал И3К обусловлен его мультифакторным действием в отношении пролиферирующих клеток. В частности, И3К ингибирует основные сигнальные пути, поддерживающие агрессивное клеточное деление [11], индуцирует апоптоз клеток, находящихся в состоянии метаболического стресса, ингибирует патологический ангиогенез [12, 13], обладает эпигенетической активностью, модулируя экспрессию гистондеацетилаз, ДНК-метилтрансфераз и синтез микроРНК в клетках-мишенях [14–16]. На системном уровне И3К регулирует метаболизм эстрогенов, восстанавливая физиологическое соотношение 16-альфа и 2-гидроксиметаболитов, нормализуя, таким образом, клеточное деление в гормончувствительных тканях женской репродуктивной системы [9].

Следует отметить, что И3К склонен к олигомеризации и под воздействием кислой среды желудка быстро превращается в дииндолилметан (DIM). Некоторые авторы приписывают терапевтические эффекты И3К именно DIM, как продукту его биоконверсии [17].

Следует особо отметить тот факт, что для DIM убедительно доказана способность ингибировать активность гипоксия-индуцибельного фактора (HIF)-1a, который, наряду с сосудисто-эндотелиальным фактором роста (VEGF), является ключевой молекулярной мишенью, участвующей в патологическом росте новых сосудов. Показано, что in vitro в опухолевых клетках, находящихся в условиях гипоксии, в присутствии DIM снижается уровень HIF-1a, а также его транскрипционная активность. Более того, DIM подавлял экспрессию HIF-1a-респонсивных эндогенных генов, что приводило к ингибированию экспрессии ключевых гипоксия-респонсивных факторов, таких как фактор VEGF, енолаза-1, глюкозный транспортер-1, фосфо­фруктокиназа и др. Уменьшение уровня HIF-1a в гипоксичных опухолевых клетках сопровождалось увеличением скорости его ферментативной и протеосомной деградации, а также снижением скорости генной транскрипции [18].

Все перечисленные механизмы действия И3К и DIM с высокой вероятностью могут быть реализованы и в лечении эндометриоза, исходя из современных представлений о его патогенезе [19]. На основе И3К разработано и зарегистрировано лекарственное средство для лечения гиперпластических процессов в молочной железе [20]. Вышеперечисленными факторами была продиктована цель данного исследования, в котором изучался терапевтический эффект И3К на экспериментальной модели эндометриоза.

Целью нашего исследования явилось изучение фармакологической активности лекарственного средства с действующим веществом индолкарбинол на модели эндометриоза у крыс.

Данное исследование направлено на изучение возможности применения препарата для лечения эндометриоза, а также болевого синдрома, вызванного данной патологией.

Исследуемые препараты

В качестве тестируемого использовали препарат производства АО «Ми...

Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Пронин С.М., Герфанова Е.В., Кузнецов И.Н., Друх В.М., Удут В.В., Чурин А.А., Пчелинцева О.И.