Изучение эффективности нового противотуберкулезного препарата тиозонид у пациентов с туберкулезом легких с множественной и широкой устойчивостью M. tuberculosis

Цель исследования: оценка эффективности препарата тиозонид, включенного в комплексную схему лечения пациентов с диагнозом «туберкулез легких» с множественной (МЛУ-ТБ) или широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (ШЛУ-ТБ).
Методы. Оценка безопасности и эффективности тиозонида у 160 пациентов с диагнозом МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ, находившихся на стационарном или амбулаторном лечении в рамках многоцентрового клинического исследования, на фоне стандартной противотуберкулезной химиотерапии пациентов с диагнозом туберкулеза легких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза. В качестве основного критерия эффективности комбинированного лечения больных туберкулезом с МЛУ и ШЛУ с применением различных доз препарата тиозонид по сравнению с плацебо оценивали динамику количественного содержания микобактерий тутеркулеза (МБТ) в мокроте пациентов, определяемого бактериоскопическим и бактериологическим методами.
Результаты. Анализ результатов бактериоскопических исследований показал существенное снижение бактериовыделения у пациентов в процессе продолжительного лечения в группах приема тиозонида. Оно было наиболее выражено при приеме 400 мг и составило 93% на 10-м визите (84-й день лечения) по сравнению с исходным значением этого показателя. Анализ результатов бактериологических исследований, так же как и при бактериоскопии мокроты, показал существенный рост темпа снижения показателей бактериологического исследования у пациентов, принимающих тиозонид. Это снижение было наиболее выражено в группе приема 400 мг препарата и составило 2 балла, или 95%, на последнем 10-м визите по сравнению со значением до лечения, равным 2,1 балла. Лечение в этой группе привело к отсутствию МБТ в мокроте у большинства больных.
Выводы. Результаты изучения эффективности препарата тиозонид в комплексной терапии пациентов с МЛУ- и ШЛУ-ТБ продемонстрировали, что применение тиозонида в дозах 400 и 600 мг обеспечивало достижение комплексной первичной конечной точки по сравнению с плацебо в отношении динамики содержания МБТ в мокроте, измеренной бактериоскопическим и бактериологическим методами. Полученные данные позволяют обосновать размер выборки и режим терапии для исследования третьей фазы препарата тиозонид.

Введение

В свете стратегии Всемирной организации здравоохранения по ликвидации туберкулеза, декларирующей снижение заболеваемости на 80% до 2030 г., оправданно применение широкого спектра лекарственных препаратов для терапии туберкулеза с множественной, преширокой и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Лекарственно-устойчивый туберкулез лечат с помощью перепрофилированных препаратов (включая моксифлоксацин, левофлоксацин, линезолид, клофазимин и β-лактамы) и новых лекарств (включая бедаквилин, претоманид и деламанид) [1–3]. Тем не менее изменчивость возбудителя туберкулеза позволяет ему в кратчайшие сроки адаптироваться и формировать устойчивость даже к новым схемам лечения: уже описаны случаи клинической невосприимчивости Mycobactérium tuberculosis к бедаквилину, который считается одним из новейших противотуберкулезных препаратов (ПТП) [4]. В связи c этим актуальной представляется разработка нового отечественного ПТП из группы диарилхинолинов с рабочим названием тиозонид (АО «Фарм-Синтез»). Лекарственное средство по химической структуре представляет собой (1R,2S+1S,2R)-1-(6-Бром-2-хлорхинолил-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол [5]. Этот препарат обладает специфической противотуберкулезной активностью как в исследованиях in vitro, так и in vivo в экспериментальных исследованиях на животных. На модели генерализованного туберкулеза у мышей было показано, что показатели КОЕ микобактерии туберкулеза в легких мышей при монотерапии тиозонидом сравнимы с таковыми при монотерапии рифампицином в аналогичной дозе. Показано также, что имеет место синергизм с противотуберкулезными препаратами 1-го ряда изониазидом, рифампицином и этамбутолом, в частности совместная терапия тиозонидом с изониазидом или рифампицином приводит практически к полному выздоровлению подопытных животных, что доказано бактериологически и гистологически [6].

Целью настоящего исследования была оценка эффективности препарата тиозонид, включенного в комплексную схему лечения пациентов с диагнозом «туберкулез легких» с множественной или широкой лекарственной устойчивостью микобактерии туберкулеза (МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ).

Методы

Оценка безопасности и эффективности применения тиозонида у пациентов с диагнозом МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ, находившихся на стационарном или амбулаторном лечении в рамках многоцентрового клинического исследования «Многоцентровое 12-недельное двойное слепое рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование по подбору оптимальных дозировок лекарственного препарата тиозонид, капсулы (ЗАО «Фарм-Синтез»), на фоне стандартной противотуберкулезной химиотерапии (ХТ) у пациентов с диагнозом туберкулеза легких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза» (Разрешение на клиническое исследование Министерства здравоохранения Российской Федерации № 661 от 24.11.2014). В исследование были включены 160 человек и на визите скрининга рандомизированы в одну их четырех групп (в соотношении 1:1:1:1). Все группы получали исследуемый препарат/плацебо 1 раз в сутки. Во избежание раздражения пищевода пациенты принимали капсулы, запивая 200 мл кипяченой воды комнатной температуры, стоя или сидя в прямом положении вне зависимости от приема пищи. Согласно инструкции, пациенты принимали капсулы целиком, не ломая или разжевывая.

Группа I получала исследуемый препарат тиозонид в дозе 200 мг (2 капсулы с исследуемым препаратом и 4 капсулы с плацебо)+стандартная противотуберкулезная ХТ; группа II получала исследуемый препарат тиозонид в дозе 400 мг (4 капсулы с исследуемым препаратом и 2 капсулы с плацебо)+стандартная противотуберкулезная ХТ; группа III получала исследуемый препарат тиозонид в дозе 600 мг (6 капсул с исследуемым препаратом)+стандартная противотуберкулезная ХТ; группа IV получала 6 капсул плацебо+стандартная противотуберкулезная ХТ.

В качестве стандартной противотуберкулезной ХТ для пациентов с диагнозом «туберкулез легких с множественной лекарственной устойчивостью» (согласно Приказу МЗ РФ № 109 от 21.03.2003, Приложение 6, и Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя, издание второе [2014]) использовались препараты IV режима ХТ: комбинация как минимум из 5 противотуберкулезных препаратов, чувствительность к которым сохранена, например, пиразинамид, препарат из группы фторхинолонов (например,

Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Кукес В.Г., Шилова Н.В.