Изучение влияния генетических полиморфизмов и клинических факторов на дозирование торасемида у пациентов с сердечной недостаточностью

Обоснование. Сердечная недостаточность (СН) представляет собой значительную проблему в современной медицине. Петлевые диуретики применяются у 80–90% пациентов с СН, являясь давно устоявшейся основой симптоматического лечения.Однако остается много сложных и нерешенных вопросов для доказательной медицины в отношении диуретической терапии при СН. Учитывая генетический полиморфизм белков, участвующих в метаболизме и транспорте торасемида, петлевого диуретика, широко применяемого в клинической практике, а также важность оптимального дозирования диуретической терапии у пациентов с СН, необходима персонализация лечения и выявление факторов, влияющих на диуретическую терапию.
Цель исследования: изучить влияние клинических факторов и полиморфизмов генов CYP2С9*2 (rs1799853, c.430C>T, Arg144Cys), CYP2C9*3 (rs1057910, 1075A>C, Ile359Leu) и SLCO1B1*5 (rs4149056, c.521T>C, Val174Ala) на дозирование торасемида у пациентов с СН.
Методы. В исследование были включены 68 пациентов, госпитализированных в стационар с СН, которые в качестве диуретической терапии принимали торасемид. Коррекция терапии проводилась в процессе госпитализации на основании клинико-лабораторно-инструментальных данных. Аллельные варианты гена CYP2С9 и SLCO1B1 определяли методом ПЦР в реальном
времени.
Результаты. Распределение генотипов гена CYP2C9 в изучаемой популяции было следующим: 52 (76,5%) пациента имели генотип CYP2C9*1/*1, 9 (13,2%) – CYP2C9*1/*2, 6 (8,8%) – CYP2C9*1/*3, 1 (1,5%) – CYP2C9*2/*2, а распределение SLCO1B1*5: 46 (67,6%) – ТТ, 16 (23,5%) – ТС и 6 (8,8%) – CC. Частота аллелей и генотипов CYP2C9*2 (χ2=0,82; p=0,66), CYP2C9*3 (χ2=0,14; p=0,93) и SLCO1B1*5 (χ2=5,35; p=0,07) соответствовала уравнению Харди–Вайнберга, 30 (44,1%) пациентам коррекция дозы торасемида не потребовалась, 14 (20,6%) – доза увеличена, 6 (8,8%)– доза уменьшена, 5 (7,4%) – петлевая диуретическая терапия отменена, 13 (19,1%) – произведена замена на фуросемид. В результате сравнения диуретической терапии в зависимости от генотипов CYP2C9 (р=0,879) и SLCO1B1 (р=0,297) статистически значимых различий выявлено не было. Необходимость замены торасемида на фуросемид была статистически значимо выше у пациентов с более выраженными проявлениями СН (p=0,002), почечной недостаточности (p=0,020) и полипрагмазии (p=0,001). Прогрессирование стадии СН увеличивает шансы повышения дозы торасемида или его замены на фуросемид в 4,94 раза (95% ДИ: 1,92–12,69); повышение уровня сывороточного креатинина на 1 мкмоль/л увеличивает шансы повышения дозы торасемида или его замены на фуросемид в 1,02 раза (95% ДИ 1,01–1,04).
Заключение. Полиморфизмы генов CYP2С9*2, CYP2C9*3 и SLCO1B1*5 не продемонстрировали статистически значимой связи с особенностями дозирования торасемида у пациентов с СН в текущем исследовании. Стадия СН и уровень сывороточного креатинина имели прямую связь с вероятностью повышения дозы торасемида или его замены на фуросемид.

Введение

Сердечная недостаточность (СН) является глобальной проблемой общественного здравоохранения с предполагаемой распространенностью 38 млн пациентов в мире [1]. Согласно данным российских эпидемиологических исследований, с 1998 по 2017 г. распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) в Российской Федерации увеличилась с 6,1 до 8,2%, а распространенность пациентов с клинически выраженной ХСН увеличилась c 1,8 до 3,1% [2]. В рекомендациях РКО-НОИСН-ОССН 2020 г. назначение диуретиков пациентам с ХСН и симптомами задержки жидкости рекомендуется для снижения риска госпитализации из-за ХСН, улучшения симптомов СН и повышения физической активности [3]. В российских рекомендациях по ХСН 2024 г. в отношении диуретической терапии существенных изменений не отмечено. В связи с возможными электролитными нарушениями, ухудшением почечной функции, симптоматической гипотензией и дальнейшей нейрогормональной активацией рекомендуется использовать петлевую диуретическую терапию в наименьшей дозе, которая достаточна для поддержания эуволемии [4]. С другой стороны, резистентность к диуретикам нередко вызывает необходимость в увеличении дозы и связана с неблагоприятным прогнозом и повышенным риском повторных госпитализаций [5].

Генетические полиморфизмы являются потенциальными биомаркерами для прогнозирования индивидуального ответа, но не так много данных о генетическом воздействии на эффекты петлевых диуретиков. Петлевая диуретическая терапия у пациентов с симптомами СН используется почти в 80% случаев, а при острой СН применяется более чем у 90% пациентов [6, 7]. Торасемид по сравнению с другими петлевыми диуретиками имеет некоторые преимущества: высокую биодоступность, более длительный период полувыведения и продолжительность действия, дополнительные антифибротические и нейрогормональные эффекты [8–10]. По данным некоторых исследований, клиренс торасемида при пероральном приеме может изменяться на 46,7% вследствие генетических особенностей: доля участия полиморфизмов гена CYP2C9 составляет около 20%, полиморфизмов гена SLCO1B1 – примерно 15,5%, полиморфизмов генов SLC22A6 и SLC22A11 – около 10%. В одном из исследований при оценке влияния полиморфизмов (в генах SLC12A3, SCNN1B, SCNN1G, GNB3, ANP, ACE I/D, ADD1) на мочегонный эффект петлевых диуретиков у здоровых добровольцев было выявлено, что восемь генетических полиморфизмов объясняют одну шестую часть межиндивидуальных различий, что может иметь клиническое значение [12].

Генетические полиморфизмы, влия­ющие на фармакокинетические параметры у здоровых людей, не обязательно оказывают влияние на клинические показатели или исходы. У пациентов с нарушенными компенсаторными свойствами влияние этих генетических полиморфизмов может быть более выраженным по сравнению со здоровыми людьми. С другой стороны, их влияние может быть незначительным и нивелироваться различными физиологическими механизмами, что обусловливает необходимость изучения влияния генетических полиморфизмов на клинические исходы терапии петлевыми диуретиками. Носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 в российской популяции составляет от 20–35%, что сопоставимо с европейскими этническими группами [13]. Распределение генотипов SLCO1B1*5 в российской популяции представлено следующим образом: генотип TT – 62%, TC – 32%, CC – 6%[14].

С учетом распространенности генетических полиморфизмов белков, участвующих в метаболизме и транспорте торасемида, а также важности оптимального дозирования диуретической терапии у пациентов с ХСН, необходима персонализация лечения и выявление факторов, влияющих на диуретическую терапию.

Цель исследования: изучение влияния клинических факторов и генетических полиморфизмов по CYP2C9 и SLCO1B1 на дозирование торасемида у пациентов с ХСН.

Методы

В исследование были включены 68 пациентов, госпитализированных с ХСН, которые в качестве диуретической терапии принимали торасемид. Возраст участников исследования варьировался от 42 до 93 лет, медианный возраст – 76,5 (69,0–85,0) года. Пациенты мужского пола составили 41 (60,3%) человек, пациентки женского пола – 27 (39,7%) человек. Исследование проводилось на базе Университетской клинической больницы № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» (Москва). Пациенты включались в исследование через один-три дня после госпитализации. Каждый пациент подписал форму информированного согласия на участие ...

Гафурова Н.М., Казаков Р.Е., Ших Е.В.