К вопросу о фармакогенетических подходах в лечении артериальной гипертензии у беременных

Артериальная гипертензия (АГ) при беременности является актуальной проблемой современной медицины в связи с высокой распространенностью (в РФ – у 5–30% беременных) и риском развития осложнений со стороны матери и плода. Учитывая сложный и не до конца изученный патогенез развития АГ при беременности, вопрос подбора антигипертензивной терапии (АГТ) остается открытым и в настоящее время активно изучается. В последние годы проблему назначения АГТ у беременных начали рассматривать с позиции персонализированной медицины. Генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ, представляют собой точечные мутации, так называемые однонуклеотидные полиморфизмы. Существование однонуклеотидных полиморфизмов в том или ином гене может определять генетически обусловленный вклад в индивидуальный фармакологический ответ. Важным патогенетическим элементом в развитии АГ у беременных является эндотелиальная дисфункция, которая проявляется, в том числе, снижением синтеза оксида азота (NO). Прослеживается связь полиморфизма гена NO-синтазы eNOS (NOS3) с ответом на АГТ при преэклампсии (ПЭ). Обнаружено, что ’C-Glu-a’- и ’T-Asp-a’-гаплотипы связаны с наличием и отсутствием ответа соответственно. Не обнаружено связи полиморфизма гена фактора роста эндотелия сосудов C-2578A (rs699947) и G-634C (rs2010963) с ответом на АГТ при ПЭ. Учитывая роль системного воспаления в развитии АГ у беременных, представляется важным изучение уровня провоспалительных цитокинов, в частности висфатина, у данных пациенток. В настоящее время активно изучается связь ответа на АГТ и полиморфизма гена висфатина/NAMPT. «С, А»-гаплотип был связан с наличием ответа на АГТ у больных с ПЭ. Дальнейшее изучение генетического полиморфизма, генно-лекарственного взаимодействия может способствовать разработке новых терапевтических подходов к назначению АГТ при беременности.

Артериальная гипертензия (АГ) при беременности в настоящее время является одной из актуальных проблем современной медицины. В России АГ встречается у 5–30% беременных, и на протяжении последних десятилетий отмечается тенденция к увеличению этого показателя [1]. АГ увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, массивных кровотечений в результате отслойки плаценты, а также может быть причиной эклампсии, нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки [1].

В последнее время отмечено увеличение распространенности АГ во время беременности за счет ее хронических форм на фоне роста числа пациенток с ожирением, сахарным диабетом (СД) и в связи с увеличением возраста беременных женщин [1]. И, наоборот, – женщины, у которых отмечается АГ в период беременности, в дальнейшем относятся к группе риска по развитию ожирения, СД, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Дети этих женщин имеют повышенный риск развития различных метаболических и гормональных нарушений, сердечно-сосудистой патологии [1, 2].

Гипертензивные состояния при беременности делят на 2 группы: АГ, существовавшая до беременности, и АГ, развившаяся непосредственно в связи с гестационным процессом [1]. В настоящее время выделяют следующие формы АГ в период беременности: хроническую, гестационную, преэклампсию (ПЭ)/эклампсию, ПЭ/эклампсию на фоне хронической АГ [1].

Необходимость лекарственной терапии при тяжелой АГ не вызывает сомнений, в то время как целесообразность медикаментозной терапии при умеренной АГ и оптимальные целевые уровни артериального давления (АД) остаются предметом дискуссий [3, 4]. В Кохрейновском обзоре [3] показано, что применение антигипертензивной терапии уменьшает риск развития тяжелых форм АГ, однако существенно не влияет на частоту развития ПЭ, преждевременных родов, перинатальные исходы. Также не было обнаружено преимуществ жесткого контроля при умеренном повышении уровня АД у пациенток с хронической и гестационной АГ.

Общими принципами медикаментозного лечения АГ при беременности являются [5]: максимальная эффективность для матери и максимальная безопасность для плода, начало лечения с минимальных доз одного препарата, переход к препаратам другого класса при недостаточном эффекте лечения (после увеличения дозы первого препарата) или плохой его переносимости.

Вопросы медикаментозной терапии АГ при беременности очень сложны и остаются предметом активного изучения. Спектр антигипертензивных препаратов для лечения АГ у беременных узок, так как любое медикаментозное воздействие может отрицательно влиять на плод, в то же время при благоприятном влиянии на плод лекарственный препарат может оказаться субоптимальным для матери. Кроме того, установлено, что определенный процент беременных с ПЭ не отвечают на антигипертензивную терапию (АГТ), включая метилдопу и нифедипин [6].

В связи с вышеизложенным, проблему антигипертензивной терапии у беременных в последние годы стали рассматривать с позиции персонализированной медицины. Персонализированная, или прецизионная, медицина – это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит использование новых методов молекулярного анализа (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, микробиомика) для улучшения оценки предрасположенности (прогнозирование) к болезням и их «управления» (профилактика и лечение) [7].

Сутью методологии персонализированной медицины является подход к оказанию медицинской помощи на основе индивидуальных характеристик пациентов, для чего они должны быть распределены в подгруппы в зависимости от предрасположенности к болезням и ответу на то или иное вмешательство [7]. При этом профилактические и лечебные вмешательства должны быть применены у тех, кому они действительно пойдут на пользу, будут безопасны и приведут к уменьшению затрат. Разработка и внедрение технологий персонализированной медицины регламентированы в Стратегии развития медицинской науки в РФ до 2025 г. [8]. В настоящее время из всех технологий персонализированной медицины в клиническую практику активно входит фармакогенетическое тестирование [9].

Клиническая фармакогенетика – это раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий генетические особенности пациента, влияющие на индивидуальный фармакологический ответ (эффективность и безопасность применения лекарственных средств (ЛС) у пациентов). От фармакогенетики необходимо отличать понятие фармакогеномики, под которой понимается влияние всего генома на развитие индивидуального фармакологического ответа. Переход от фармакогенетики к фармакогеномике станет возможен в будущем, когда будет доступным для клиники полногеномный анализ, а также, что важнее, клиническая интерпретация подобных исследований [10].

Генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ, представляют собой точечные му...

Ших Е.В., Жукова О.В., Остроумова О.Д., Шаронова С.С.