К вопросу о патогенезе репродуктивных нарушений у женщин с ожирением

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.6.18-24

10.07.2017
543

НИО женского здоровья ФГБОУ ВО Первый московский медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, Научно-исследовательский отдел Женского здоровья, Москва, Россия

Цель исследования. Провести систематический анализ литературных данных относительно роли адипокинов в нарушении репродуктивной функции у женщин с ожирением.
Материал и методы. С целью проведения анализа был осуществлен поиск зарубежных и отечественных публикаций в международной системе цитирования Pubmed, опубликованных за последние 15 лет.
Результаты. Описаны современные теории механизма развития репродуктивных нарушений у женщин с ожирением, обсуждены ключевые факторы влияния жировой ткани на фертильность. Подчеркнута важность регулирования метаболических процессов организма в процессе восстановления фертильности и подготовки женщины к беременности.
Заключение. Большинство современных исследований часто демонстрируют противоречивые и неоднозначные результаты, что приводит к необходимости проведения дальнейших изысканий.

Во всем мире ожирение признано одной из важнейших проблем современного здравоохранения из-за высокой распространенности и участия в развитии различных, в том числе смертельных заболеваний. Около полумиллиарда жителей планеты в возрасте старше 18 лет имеют избыточную массу тела [1]. В России этот показатель достигает 50%, у женщин нарушения жирового обмена отмечаются чаще, чем у мужчин [2].

Ожирение развивается вследствие несоответствия между затраченной энергией и энергией, получаемой извне. Это несоответствие чаще всего возникает как результат низкой физической активности и избыточного потребления калорий, но может также обусловливаться генетической предрасположенностью или эндокринной патологией [3]. Ожирение и сопровождающие его нарушения обмена жиров и углеводов являются доказанными факторами риска сердечно-сосудистых, неврологических и онкологических заболеваний. В последние годы накапливаются данные об участии расстройств жирового обмена в формировании нарушений женской репродуктивной функции и бесплодия [4]. Однако, несмотря на наличие множества исследований взаимосвязи ожирения и расстройств женского репродуктивного здоровья, механизмы этой связи до сих пор мало изучены.

Роль адипокинов в эндокринной регуляции репродуктивной функции и ее нарушениях

Жировая ткань выполняет не только депонирующую функцию, но и продуцирует значительное количество различных пептидов (адипокинов), оказывающих влияние на гемопоэз, иммунную систему, выработку гормонов и гомеостаз в целом. Многие из этих биологически активных веществ участвуют в регуляции репродуктивной функции, и в последние годы в этом контексте активно изучается роль адипонектина, лептина, резистина, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и других субстанций [5].

Адипонектин считается одним из важнейших участников обеспечения физиологии репродукции. Белок состоит из 244 аминокислот и синтезируется исключительно в адипоцитах жировой ткани. Его уровень у больных ожирением ниже, чем у людей с нормальной массой тела, в отличие от других адипокинов. Низкий уровень адипонектина в плазме крови приводит к возникновению резистентности к инсулину за счет стимуляции фосфорилирования тирозина рецептора инсулина [6]. Поэтому, согласно данным C. Heidemann и соавт., низкий уровень адипонектина в плазме крови является сильным и независимым предиктором развития сахарного диабета 2-го типа [7]. Адипонектин снижает поступление жирных кислот в печень и стимулирует их окисление путем активации протеинкиназы, вследствие чего снижается синтез триглицеридов и продукция глюкозы печенью, что можно рассматривать как протективный эффект в отношении развития обменных нарушений [8]. Содержание адипонектина в плазме крови отрицательно коррелирует с уровнями холестерина, триглицеридов и глюкозы [9].

Адипонектин регулирует выработку гормонов гипофиза и ингибирует секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ). На периферическом уровне рецепторы к адипонектину экспрессируются фолликулярными клетками. Связываясь с рецептором, адипонектин увеличивает синтез прогестерона и эстрадиола [10]. Влияние адипонектина на репродуктивную функцию хорошо прослеживается у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) при сочетании избыточного веса или ожирения с ановуляцией. При данных заболеваниях отмечается статистически значимое снижение концентрации адипонектина в плазме крови [11]. Недостаточное фосфорилирование тирозина и активация серинфосфорилирования в процессе пострецепторной передачи сигнала ЛГ при дефиците адипонектина может стать основой овариальной гиперандрогении. Уровни адипонектина отрицательно коррелируют с концентрациями тестостерона [9].

Еще один пептид, резистин, секретируется преимущественно преадипоцитами и в меньшей степени – зрелыми адипоцитами, локализованными в абдоминальной клетчатке. В настоящий момент резистину отводится роль регулятора адипогенеза благодаря его способности ингибировать дифференцировку преадипоцитов в адипоциты [12]. Помимо этого, резистин регулирует чувствительность к инсулину и гомеостаз глюкозы на различных уровнях: от ингибирования транспортеров глюкозы и блокады внутриклеточной сигнализации инсулина до стимуляции синтеза глюкозы печенью [13].

Провоспалительный цитокин TNF-α продуцируется различными клетками, в том числе адипоцитами, макрофагами и лимфоцитами. У больных ожирением основным источником TNF-α являются макрофаги, число которых при ожирении увеличивается. В противоположность адипонектину, TNF-α ингибирует активность тирозинкиназы и субстрата инсулинового рецептора-1. Таким образом, TNF-α может замедлять передачу сигналов инсулина и участвовать в развитии резистентности к инсулину при ожирении [14].

TNF-α снижает секрецию адипонектина адипоцитами, а также уменьшает секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и ЛГ, влияя те...

Список литературы

1. Crujeiras A.B., Casanueva F.F. Obesity and the reproductive system disorders: epigenetics as a potential bridge. Hum. Reprod. Update. 2014; 34(5): 123-36.

2. Косыгина А.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины – гормоны жировой ткани. Проблемы эндокринологии. 2009; 55(1): 44-50.

3. Bohler H. Jr., Mokshagundam S., Winters S.J. Adipose tissue and reproduction in women. Fertil. Steril. 2010; 94(3): 795-825.

4. Motta A.B. The role of obesity in the development of polycystic ovary syndrome. Curr. Pharm. Des. 2012; 18(17): 2482-91.

5. Michalakis K., Mintziori G., Kaprara A. The complex interaction between obesity, metabolic syndrome and reproductive axis: a narrative review. Metabolism. 2013; 62(4): 457-78.

6. Budak E., Fernandez Sanchez M., Bellver J., Cerveró A., Simón C., Pellicer A. Interactions of the hormones leptin, ghrelin, adiponectin, resistin, and PYY3–36 with the reproductive system. Fertil. Steril. 2006; 85(6): 1563-81.

7. Heidemann C., Sun Q., van Dam R.M., Meigs J.B., Zhang C., Tworoger S.S. et al. Total and highmolecular- weight adiponectin and resistin in relation to the risk for type 2 diabetes in women. Ann. Intern. Med. 2008; 149(5): 307-16.

8. Tomas E., Tsao T.S., Saha A.K., Murrey H.E., Zhang C.C., Itani S.I. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99(25): 16309-13.

9. Jungheim E.S., Travieso J.L., Hopeman M.M. Weighing the impact of obesity on female reproductive function and fertility. Nutr. Rev. 2013; 71: 3-8.

10. Chabrolle C., Tosca L., Rame C., Lecomte P., Royère D., Dupont J. Adiponectin increases insulin-like growth factor I-induced progesterone and estradiol secretion in human granulosa cells. Fertil. Steril. 2009; 92(6): 1988-96. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.09.008.

11. Toulis K.A., Goulis D.G., Farmakiotis D., Georgopoulos N.A., Katsikis I., Tarlatzis B.C. Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and a meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2009; 15(3): 297-307. doi: 10.1093/humupd/dmp006.

12. Zhang J., Zhou L., Tang L., Xu L. The plasma level and gene expression of resistin in polycystic ovary syndrome. Gynecol. Endocrinol. 2011; 27(12): 982-7.

13. Stofkova A. Resistin and visfatin: regulators of insulin sensitivity, inflammation and immunity. Endocr. Regul. 2010; 44(1): 25-36.

14. Ogbuji Q.C. Obesity and reproductive performance in women. Afr. J. Reprod. Health. 2010; 14(3): 143-51.

15. Blum C.A., Muller B., Huber P., Kraenzlin M., Schindler C., De Geyter C. et al. Low-grade inflammation and estimates of insulin resistance during the menstrual cycle in lean and overweight women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 90(6): 3230-5.

16. Mantzoros C.S. Leptin in relation to the lipodystrophyassociated metabolic syndrome. Diabetes Metab J. 2012; 36(3): 181-9.

17. Donato J.Jr., Cravo R.M., Frazão R., Elias C.F. Hypothalamic sites of leptin action linking metabolism and reproduction. Neuroendocrinology. 2011; 93(1): 9-18. doi: 10.1159/000322472.

18. Kelesidis T., Mantzoros C.S. The emerging role of leptin in humans. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2006; 3: 239-48.

19. Chang Y.H., Chang D.M., Lin K.C., Shin S.J., Lee Y.J. Visfatin in overweight/obesity, type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, metabolic syndrome and cardiovascular diseases: a meta-analysis and systemic review. Diabetes Metab. Res. Rev. 2011; 27(6): 515-27.

20. Gul O.O., Cander S., Gul B., Açıkgoz E., Sarandol E., Ersoy C. Evaluation of insulin resistance and plasma levels for visfatin and resistin in obese and non-obese patients with polycystic ovary syndrome. Eur. Cytokine Netw. 2015; 26(4): 73-8.

21. Tsouma I., Kouskouni E., Demeridou S., Boutsikou M., Hassiakos D., Chasiakou A. et al. Gynecol. Endocrinol. 2014; 30(7): 516-9. doi: 10.3109/09513590.2014.896896.

22. Güdücü N., İşçi H., Görmüş U., Yiğiter A.B., Dünder I. Serum visfatin levels in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28(8): 619-23. doi: 10.3109/09513590.2011.650749.

23. Ozkaya M., Cakal E., Ustun Y., Engin-Ustun Y. Effect of metformin on serum visfatin levels in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2010; 93(3): 880-4.

24. Spanos N., Tziomalos K., Macut D., Koiou E., Kandaraki E.A., Delkos D. et al. Adipokines, insulin resistance and hyperandrogenemia in obese patients with polycystic ovary syndrome: cross-sectional correlations and the effects of weight loss. Obes. Facts. 2012; 5(4): 495-504. doi: 10.1159/000341579.

25. Вербовой А., Соломонова Е. Содержание оментина и других адипокинов в крови больных с нарушенной толерантностью к глюкозе. Врач. 2012; 11: 79-81.

26. Yang H.Y., Ma Y., Lu X.H., Liang X.H., Suo Y.J., Huang Z.X. et al. The correlation of plasma omentin-1 with insulin resistance in non-obese polycystic ovary syndrome. Ann. Endocrinol.(Paris). 2015; 76(5): 620-7. doi: 10.1016/j.ando.2015.08.002.

27. Mahde A., Shaker M., Al-Mashhadani Z. Study of omentin1 and other adipokines and hormones in PCOS patients. Oman Med. J. 2009; 24(2):108-18.

28. Pandey G.K., Balasubramanyam J., Balakumar M., Deepa M., Anjana R.M., Abhijit S. et al. Altered circulating levels of retinol binding protein 4 and transthyretin in relation to insulin resistance, obesity, and glucose intolerance in asian indians. Endocr. Pract. 2015; 21(8): 861-9. doi: 10.4158/EP14558.OR.

29. Volek J.S., Phinney S.D., Forsythe C.E., Quann E.E., Wood R.J., Puglisi M.J. et al. Carbohydrate restriction has a more favorable impact on the metabolic syndrome than a low fat diet. Lipids. 2009; 44(4): 297-309. doi: 10.1007/s11745-008-3274-2.

30. Jia J., Bai J., Liu Y., Yin J., Yang P., Yu S. et al. Association between retinol-binding protein 4 and polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Endocr. J. 2014; 61(10): 995-1002.

31. Wickenheisser J.K., Nelson-Degrave V.L., McAllister J.M. Dysregulation of cytochrome P450 17alpha-hydroxylase messenger ribonucleic acid stability in theca cells isolated from women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(3): 1720-7.

32. Cakal E., Ozkaya M., Engin-Ustun Y., Ustun Y. Serum lipocalin-2 as an insulin resistance marker in patients with polycystic ovary syndrome. J. Endocrinol. Invest. 2011; 34(2): 97-100.

33. Koiou E., Tziomalos K., Katsikis I., Kandaraki E.A., Kalaitzakis E., Delkos D. et al. Weight loss significantly reduces serum lipocalin-2 levels in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28(1): 20-4. doi: 10.3109/09513590.2011.588745.

34. Bozaoglu K., Bolton K., McMillan J., Zimmet P., Jowett J., Collier G. Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome. Endocrinology. 2007; 148(10): 4687-94.

35. Tan B.K., Chen J., Farhatullah S., Adya R., Kaur J., Heutling D. et al. Insulin and metformin regulate circulating and adipose tissue chemerin. Diabetes. 2009; 58(9): 1971-7. doi: 10.2337/db08-1528.

36. Huang R., Yue J., Sun Y., Zheng J., Tao T., Li S. et al. Increased serum chemerin concentrations in patients with polycystic ovary syndrome: Relationship between insulin resistance and ovarian volume. Clin. Chim. Acta. 2015; 450: 366-9. doi: 10.1016/j.cca.2015.09.015.

37. Angelidis G., Dafopoulos K., Messini C.I., Valotassiou V., Georgoulias P., Messinis I.E. Ghrelin: new insights into female reproductive system-associated disorders and pregnancy. Reprod. Sci. 2012; 19(9): 903-10. doi: 10.1177/1933719112443880.

38. Geliebter A., Carnell S., Gluck M.E. Cortisol and ghrelin concentrations following a cold pressor stress test in owerweight individuals with and without Night Eating. Int. J. Obes.(London). 2013; 37(8): 1104-8. doi: 10.1038/ijo.2012.166.

39. Szczepankiewicz D., Skrzypski M., Pruszynska-Oszmalek E., Zimmermann D., Andralojc K., Kaczmarek P. et al. Importance of ghrelin in hypothalamus-pituitary axis on growth hormone release during normal pregnancy in the rat. J. Physiol. Pharmacol. 2010; 61(4): 443-9.

40. Roa J., Tena-Sempere M. Connecting metabolism and reproduction: Roles of central energy sensors and key molecular mediators. Mol. Cell. Endocrinol. 2014; 397(1-2): 4-14. doi: 10.1016/j.mce.2014.09.027.

41. Taylor P.D., Samuelsson A.M., Poston L. Maternal obesity and the developmental programming of hypertension: a role for leptin. Acta Physiol.(Oxford). 2014; 210(3): 508-23. doi: 10.1111/apha.12223.

42. Freeman E.W., Gracia C.R., Sammel M.D., Lin H., Lim L.C., Strauss J.F. 3rd. Association of anti-mullerian hormone levels with obesity in late reproductive-age women. Fertil. Steril. 2007; 87(1): 101-6.

43. Metwally M., Li T.C., Ledger W.L. The impact of obesity on female reproductive function. Obes. Rev. 2007; 8(6): 515-23.

44. De Pergola G., Tartagni M., d’Angelo F., Centoducati C., Guida P., Giorgino R. Abdominal fat accumulation, and not insulin resistance, is associated to oligomenorrhea in non-hyperandrogenic overweight/obese women. J. Endocrinol. Invest. 2009; 32(2): 98-101.

45. Chavarro J.E., Rich-Edwards J.W., Rosner B.A. A prospective study of dietary carbohydrate quantity and quality in relation to risk of ovulatory infertility. Eur. J.Clin. Nutr. 2009; 63(1): 78-86.

46. Fischer-Posovszky P., Wabitsch M., Hochberg Z. Endocrinology of adipose tissue—an update. Horm. Metab. Res. 2007; 39(5): 314-21.

47. Jungheim E.S., Travieso J.L., Carson K.R. Obesity and reproductive function. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2012; 39(4): 479-93. doi: 10.1016/j.ogc.2012.09.002.

48. De Leo V., Musacchio M.C., Piomboni P., Di Sabatino A., Morgante G. The administration of metformin during pregnancy reduces polycystic ovary syndrome related gestational complications. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 157(1): 63-6.

49. Boeing H. Obesity and cancer—the update 2013. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 27(2): 219-27. doi: 10.1016/j.beem.2013.04.005.

50. Румянцева С.А., Оганов Р.Г., Ступин В.А., Силина Е.В., Орлова А.С., Болевич С.Б., Афанасьев В.В., Кабаева Е.Н., Волик С.А. Проблемы и перспективы коррекции промежуточного метаболизма у больных с сосудистой коморбидностью. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9(3): 316-22.

Поступила 12.12.2016

Принята в печать 23.12.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Ведзижева Элина Руслановна, аспирант НИО женского здоровья НИЦ ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4. E-mail: ishu2009@mail.ru.
Кузнецова Ирина Всеволодовна, д.м.н., профессор, г.н.с. НИО женского здоровья НИЦ ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4. E-mail: ms_smith@list.ru.
Успенская Юлия Борисовна, к.м.н., в.н.с.. НИО женского здоровья НИЦ ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4
Гитель Евгений Павлович, к.м.н., зам. директора по лабораторным технологиям ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4
Васильева Ирина Вадимовна, с.н.с. НИО женского здоровья НИЦ ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Для цитирования: Ведзижева Э.Р., Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б., Гитель Е.П., Васильева И.В. К вопросу о патогенезе репродуктивных нарушений
у женщин с ожирением. Акушерство и гинекология. 2017; 6: 18-24.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.6.18-24

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь