Фарматека №6 / 2024
К вопросу о возможной связи между полиморфными вариантами гена CYP2C19, остаточной концентрацией и наличием кровотечений у пациентов, перенесших острый коронарный синдром и получающих клопидогрел в составе двойной антитромботической терапии
1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия;
2) Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Обоснование. Применение антитромботической терапии, основанной на клопидогреле, представляет собой эффективную стратегию вторичной профилактики ишемических событий у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с острым коронарным синдромом (ОКС). Однако до настоящего времени сохраняется неопределенность в выборе оптимальных подходов к минимизации рисков геморрагических осложнений, в т.ч. с учетом возможностей персонализированной медицины, в особенности когда пациент дополнительно получает ацетилсалициловую кислоту (АСК) или оральный антикоагулянт (двойная антитромботическая терапия – АТТ).
Цель исследования: изучение возможной связи между носительством полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19 и развитием кровотечений у пациентов, получающих клопидогрел в составе двойной АТТ после ОКС.
Методы. В ретроспективное исследование включены 150 пациентов (женщины – 20%), перенесших ОКС 30 (22–34,5) недель назад. Пациентам с сопутствующей фибрилляцией предсердий (ФП) (n=73) помимо клопидогрела были назначены прямые оральные антикоагулянты – ривароксабан/апиксабан, а пациенты без сопутствующей ФП (n=77) в дополнение к клопидогрелу получали АСК в дозе 75/100 мг/сут. Всем участникам выполнено фармакогенетическое исследование (определение полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19). Оценка кровотечений проведена ретроспективно за весь период приема АТТ, но не более 6 месяцев. Сведения о геморрагических событиях получены с помощью опросника MCMDM-1.
Результаты. В ходе ретроспективного анализа выявлены 45 (30%) пациентов с кровотечениями в анамнезе. Наиболее частыми являлись носовые кровотечения – 23 (15,3%) пациента, синяки – 21 (14%) пациент и кровотечения из полости рта – 11 (7,3%) пациентов. Среди пациентов с наличием геморрагических событий наблюдалась тенденция (р=0,25) к более частой встречаемости носителей генотипов ТТ и CT по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19 по сравнению с пациентами без подобных событий (48,9 против 37,1% соответственно). В зависимости от генотипа по CYP2C19 все пациенты были разделены на 3 подгруппы, в которых также были проанализированы следующие геморрагические события: 1) носители аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента, но без аллелей потери функции (n=50); 2) пациенты – носители аллелей потери функции и аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента CYP2C19 (n=11); 3) носители аллелей потери функции, но без аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента (n=28). В 1-й подгруппе частота кровотечений составила 36,0%, во 2-й – 36,4%, а в 3-й – 21,4% (р>0,05).
Заключение. По данным ретроспективного анализа, наличие геморрагических событий у пациентов с ОКС, получающих комбинированную АТТ на основе клопидогрела, может ассоциироваться с носительством аллеля Т (генотипы ТТ и CT) по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19, в то время как носительство аллелей потери функции в отсутствие аллелей, ведущих к повышению активности CYP2C19, наоборот, может быть взаимосвязано с меньшей частотой кровотечений. Для подтверждения выявленных тенденций требуется проведение дальнейших проспективных исследований.
Введение
Пациенты, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС), согласно действующим рекомендациям, для снижения риска ишемических событий нуждаются в приеме двойной антитромбоцитарной терапии в среднем около 1 года с возможностью продления двойной антитромботической терапии (АТТ) при высоком коронарном риске и низком риске кровотечений [1–3]. Пациентам с сопутствующей фибрилляцией предсердий (ФП), соответственно, должна быть назначена двойная АТТ в виде сочетания антиагреганта и антикоагулянта [1–3]. Неоправданное прекращение приема антитромботических лекарственных средств (ЛС) у таких пациентов ведет к значительному повышению риска смерти и повторного инфаркта миокарда [2, 4]. Однако прием комбинированной АТТ неразрывно сопряжен с более высоким риском кровотечений [5]. Все типы кровотечений, в т.ч. и малые, снижают приверженность пациентов лечению, что приводит к негативным исходам лечения [6–10].
Клопидогрел в составе комбинированной терапии назначают пациентам после ОКС, в т.ч. после проведения тромболитической терапии или коронарного стентирования. Клопидогрелу как пролекарству требуется биоактивация посредством изоферментов цитохрома Р-450 (CYP). Как правило, при нормальном метаболизме биодоступность данного ЛС составляет 50%, при этом только 15% от принятой перорально дозы становится активным метаболитом. Основную роль на обоих этапах образования активного метаболита выполняет изофермент CYP2C19 [11]. Полиморфные варианты гена этого фермента наиболее изучены. Известно, что носители аллелей потери функции и носители аллелей, ведущих к повышенному образованию фермента, могут оказывать влияние на метаболизм клопидогрела, приводя к снижению способности ингибировать активность тромбоцитов и сердечно-сосудистым осложнениям или, напротив, к развитию кровотечений. В настоящее время у пациентов, нуждающихся в клопидогреле, помимо рутинных диагностических исследований также рассматривают применение фармакогенетического тестирования по CYP2C19 [2]. Но необходимо отметить, что результаты ранее проведенных исследований в разных странах различаются в зависимости от дизайна работы и рассматриваемой выборки пациентов [12, 13].
Целью настоящего исследования явилось изучение возможной связи между носительством полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19 и развитием кровотечений у пациентов, получающих клопидогрел в составе двойной АТТ после перенесенного ОКС.
Методы
Проведено ретроспективное исследование. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ (протокол № 11 от 13.09.2022).
В исследование были включены 150 пациентов (30 женщин и 120 мужчин), перенесших ОКС 30 (22–34,5) недель назад. Медиана возраста составила 65 (60,8–73) лет, а медиана индекса массы тела (ИМТ) – 27,93 (25,3–30,9) кг/м2.
У 69 (46,0%) пациентов присутствовала избыточная масса тела, у 43 (28,7%) выявлено ожирение 1–3-й степеней (ИМТ≥30 кг/м2). Практически все пациенты страдали артериальной гипертензией (АГ) – 146 (97,3%) пациентов – и ранее перенесли стентирование и/или аортокоронарное шунтирование (95,3% пациентов).
В структуре сопутствующей патологии часто встречались постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) – 70,7% пациентов, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 1–4-го функциональных классов (ФК) – 80,0% пациентов. Практически у половины (48,7%) пациентов присутствовала хроническая болезнь почек (ХБП) С1–С4. По данным лабораторных показателей, медиана уровня креатинина составила 93 (82–109) мкмоль/л, а скорость клубочковой фильтрации (СКФ) – 69,6 (57,9–79,2) мл/мин/1,73 м2. Также практически у половины пациентов – 73 (48,7%) человека, имела место сопутствующая ФП. Среди пациентов с сопутствующей ФП (48,7%) пароксизмальная форма встречалась у 34,0% больных, постоянная – у 12% и персистирующая форма – у 2,7% пациентов. Среди пациентов с сопутствующей ФП 48,7% пациентов находились в группе высокого риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО): ≥3 баллов для женщин и ≥2 баллов для мужчин по шкале CHA2DS2-VASc, а 18% участников входили в группу высокого риска развития кровотечений (≥3 баллов по шкале HAS-BLED).
Критерии включения: пациенты в возрасте ≥18 лет с ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесшие ОКС не менее 3 месяцев назад и принимавшие клопидогрел в составе двойной АТТ.
Критерии невключения: возраст <18 лет, беременность, лактация, пациенты с протезированными клапанами или митральным стенозом средней/тяжелой степени, ОКС<3 месяцев назад, CКФ по CKD-EPI<15 мл/мин/1,73 м², клинически значимое активное кровотечение на момент включения; состояния, сопровождающиеся существенным повышением риска геморрагических событий (хирургические операции высокого риска, травмы головного и спинного мозга, переломы в течение предыдущих 3 месяцев, постоянный прием других ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов, кроме клопидогрела), обильное кровотечение любой локализации, состояние после перенесенного геморрагического инсульта (или ишемический инсульт с г...
