Кадсила (трастузумаб эмтанзин, Т-DM1): первый конъюгат антитела и химиопрепарата в лечении HER2-положительного рака молочной железы

Кадсила (трастузумабэмтанзин, Т-DM1) – конъюгат таргетного моноклонального антитела трастузумаба и цитотоксического препарата DM1 (мейтанзиноид). Представлены результаты двух крупных рандомизированных исследований III фазы EMILIA и TH3RESA, включивших больных HER2-положительным раком молочной железы (РМЖ) с прогрессированием после терапии таксанами и трастузумабом. При применении Кадсилы по сравнению с ранее существовавшими стандартами лечения (комбинация лапатиниба и капецитабина в исследовании EMILIA и лечение по выбору исследователя в исследовании TH3RESA) достигнуто значительное увеличение эффективности терапии (выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости, объективного эффекта). В сочетании с благоприятным спектром безопасности это позволило трастузумабу эмтанзину стать ключевым препаратом выбора во второй линии лечения HER2-положительного РМЖ.

Введение

Рецептор 2-го типа человеческого эпидермального фактора роста (HER2) является трансмембранным белком – членом семейства HER (HER1 – HER4). Гиперэкспрессия и/или амплификация гена HER2 выявляется примерно у 20% больных раком молочной железы (РМЖ) и коррелирует с агрессивным течением заболевания, высоким риском метастазирования, низкой выживаемостью и низкой эффективностью стандартной химиотерапии.

Появление первого таргетного анти-HER2-препарата – Герцептина (трастузумаб), рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела, драматически изменило течение и прогноз HER2-положительного РМЖ. Высокая эффективность режимов с включением Герцептина была продемонстрирована как при диссеминированном процессе, так и при операбельном РМЖ в неоадъювантном и адъювантном лечении. Вслед за Герцептином были разработаны и другие таргетные препараты с иным механизмом действия – лапатиниб и пертузумаб. Необходимо отметить, что их самостоятельное применение демонстрирует скромные результаты и на практике их используют в комбинации с химиотерапией. Инновационным этапом лечения HER2-положительного РМЖ стало создание трастузумаба эмтанзина (Кадсила) – конъюгата таргетного моноклонального антитела трастузумаба и цитотоксического препарата DM1, объединенных с помощью стабильного тиоэфирного связывающего агента, предупреждающего распад конъюгата в кровотоке. При создании первых конъюгатов предпринимались попытки использования уже одобренных для клинического применения препаратов, таких как винбластин и доксорубицин. Однако их активность в конъюгатах оказалась слишком низкой, т.к. таргетных клеток достигало лишь небольшое количество циркулирующих в крови комплексов. Необходимо было использовать значительно более мощный препарат, который был слишком токсичным для применения вне конъюгата с моноклональным антителом.

В настоящее время для создания конъюгатов используют препараты трех групп: ауристатины, калихеамицины и мэйтанзины. DM1 – мейтанзиноид, является цитостатиком, ингибирующим комплекс микротрубочек, вызывая остановку клеточного цикла и гибель клетки. При этом он обладает очень высокой противоопухолевой активностью, в сотни раз превышающей таковую паклитаксела и доксорубицина [1]. При взаимодействии таргетного компонента с рецептором HER2 реализуется противоопухолевая активность трастузумаба, при этом, по данным доклинических исследований in vivo, комплекс трастузумаба эмтанзина и HER2-рецептора посредством эндоцитоза поступает внутрь опухолевой клетки, где расщепляется с высвобождением DM1. При этом происходит адресное воздействие химиопрепарата на опухолевую клетку, что приводит к более избирательному эффекту и ослаблению системных побочных эффектов, связанных с действием химиотерапии на здоровые ткани [2]. Доклинические исследования с использованием радиоактивных меток показали, что комплексы антитела и химиопрепарата быстро накапливаются и долго сохраняются в опухолевой ткани, при этом пик концентрации антител наблюдается через 1 день после введения, а препарата – через 2 дня. Из нормальных тканей и сыворотки крови компоненты элиминировались одинаково быстро, исключение составляла гепатобилиарная система – там максимальная концентрация определялась через 4 часа после введения, а затем быстро снижалась.

В настоящее время клинические испытания проходит ряд конъюгатов различных таргетных препаратов. По четырем из них исследования завершены. К применению кроме трастузумаба эмтанзина рекомендован брентуксимаб ведотин, используемый при рецидивной или рефрактерной CD30-положительной лимфоме Ходжкина или системной крупноклеточной лимфоме. Завершаются исследования III фазы инотузумаба озогамицина, в которых показана эффективность препарата при рецидивирующем и рефрактерном остром лимфобластном CD22-позитивном лейкозе у взрослых. Гемтузумаб озогамицин был одобрен к применению в 2000 г. для лечения острого миелобластного лейкоза, однако в 2010 г. одобрение было отозвано [3].

Что касается трастузумаба эмтанзина, то после ряда успешных исследований у различных категорий больных HER...

Е.И. Борисова, С.Л. Гуторов, М.Р. Личиницер