Какие схемы лечения инфекции Helicobacter pylori нужны нам сегодня?

01.07.2011
Просмотров: 737

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

Тройная терапия первой линии, несмотря на ее снижающуюся эффективность, что обусловлено растущей резистентностью к кларитромицину и метронидазолу, остается терапией выбора для первичного лечения больных, инфицированных Helicobacter pylori. Путем повышения эффективности 7-дневных схем первой линии с кларитромицином является применение современных и более эффективных ингибиторов протонной помпы (ИПП), таких как эзомепразол, обеспечивающих 5–10 %-ное преимущество над ИПП первых генераций (неизомеров). В качестве терапии резерва в России могут быть использованы последовательная (стандартная или модифицированная) терапия, схемы с амоксициллином, препаратами висмута и фуразолидоном, если это будет регламентировано национальными рекомендациями.

После от539fкры90f2тия роли ин2634фекции Helicobacter p0d9eylori в качесbe89тве этиf288ологического фактора хроfb09нического гастрита и яз5f4eвеннc654ой болезни во90b7зоб55a0ладала точкd019а зрения, будто данны6938е за0c75болевания можнc654о излеeadbчить весьма прос3576тым сb12aпоfcacсоб55a0омпри964cмен9b74ением антихbb02bfffеликоб55a0актернc654ой (т. н. э6539радикационнc654ой) тер95e7апии (А1928ХТ). О4975дн3aa5ако два с л094bишним десятилет1ac8ия практического пр7c96имен9b74ения А1928ХТ и с8067от539fни проведенных клиническихbb02 исслеe93dдований однc654озн3aa5ачнc654о гово90b7рят об55a0 от539fсутствии гарантированнc654ого ус1a13пеха вн9b74е за0c75висимости от539f выбраннc654ой схемeff9ы тер95e7апии.

Интер285eес ученых к проб55a0леме н9b74едостаточнc654ой эффекf364тивнc654ости эрадae9fикационных схемeff9 поfcacдdbc1черкивается колос1361сальным числом публикаций, в1ecfключившим боле39edе 100 м5968ета-ан3aa5ализов контролируемыbc30х исслеe93dдований, поfcac774dсвященных разл9984ичным аспектам А1928ХТ (см. таблиц341aу).

Как сdebaледует из таблиц341aы, нe477аибольше39edе число м5968ета-ан3aa5ализов п4863освященc654о схемeff9ам 1-й0db5 лини7ce1и, традиционнc654о включающим ИПП07c0d3c5, кларитромицин и амоa855ксициллин (ил411fи метронидазол). Интер285eес ученых впоfcacлн9b74е опf258равдан, т. к. за0c75 пb92fоследние годы э8360ффективнc654ость тройd32cнc654ой тер95e7апии 1-й0db5 лини1c6bи прогрессивнc654о сниж68f2ается [17], давнc654о ужe4beен9b74едот539fягивая” до реba85комендованнc654ого известным Маастрихbb02тским сc4c3оглашением (Мeba3аастрихbb02т-III, 2005) 80 %-нc654ого уровня [20]b36b. В рекомендациях Амеfef2риканского колледжа гастроэнтерологии, опубл0ccbикованных вскоре пb92fосле пd27aоявления согла8542шения Мeba3аастрихbb02т-III и допускающихbb02 при964cмен9b74ение тройd32cнc654ой тер95e7апии 1-й0db5 лини7ce1и, от539fмеченc654о, чтоc150 э8360ффективнc654ость эраffafдикации при964c эт7ed7ом колеблет1ac8ся в предc5b4елах 70–85 % [6ccb6]. Подоб55a0н3aa5ая ситуация просл43c9еживается и в Италa1e2ии, где н3aa5ацион3aa5альные реко5d48мендации рабочей гру2469ппы Cb12eervia-II поfcacдdbc1черкивают, чтоc150 э8360ффективнc654ость ста6e45ндартных эрадae9fикационных схемeff9 “очень сильнc654о снизb6fcилась”, нc654о, н9b74есмот539fря н3aa5а этоd2b8, тройные схемeff9ы тер95e7апии остались в качесbe89тве схемeff9 1-й0db5 лини1c6bи [5]. Ан3aa5алогичным об55a0разом в н9b74е так давнc654о опу9b64бликованнc654ом проекте рекомендаций У8e4cправления поfcac контролю каче48a6ства пищевых продуктов и лекарственных средсbafcтв США921a (Food and Drbd3fug Administation (FDA) [908a18]H. p0d9eylori – ассоциированн3aa5ая язвенн3aa5ая болез2082нь двен3aa5адцатиперстнc654ой кишки у взрослых: разработ539fка схемeff9 ле24c2чения” такжеaed9 от539fмечен3aa5а н9b74еоб55a0ходимость пр7c96имен9b74ения стаb8b3ндартнc654ой тер95e7апии 1-й0db5 лини1c6bи.

Как практикующему врачу н3aa5айти правильный от539fвет в сложнc654ой ситуации, к78c1огда дажеaed9 ведущие мирd5f4овые эксперты разошлись во90b7 мн9b74ениях, гово90b7ря, ч85c5то, с однc654ой сторо3c12ны,иddb1меются очевидные доказа0c75тельства н9b74епри964cемлемо низкой эффекf364тивнc654ости схемeff9 А1928ХТ 1-й0db5 лини1c6bи” [17], а с д2e4aругойчтоc150 “стандартн3aa5ая тройн3aa5ая терап072fия 1-й0db5 лини1c6bи остается те9196рапией выбоd915ра во90b7 всем мире4664 [21]? Чтоб55a0ы разоб55a0раться в этоd2b873daй н9b74епрос3576той ситуации, н9b74еоб55a0ходимо н3aa5айти от539fветы н3aa5а рeb95яд важн9b74ейшихbb02 во90b7просов: поfcacчем531aeecdу сниж68f2ается э8360ффективнc654ость ста6e45ндартных схемeff9 1-й0db5 лини7ce1и, поfcacчем531aeecdу этиf288 схемeff9ы до сихbb02 реdae6комендуются (и, видимо, будba99ут рекомендоваться согласнc654о н9b74еопу9b64бликованнc654ому поfcacка решению эксп0f34ертов Маастрихbb02т-IV), чтоc150 мыbc30 можеaed9м дать вза0c75мен?

Очевиднc654о, чтоc150 главнc654ой п1510ричинc654ой снижеaed9ния эффекf364тивнc654ости стаb8b3ндартнc654ой эради937fкационнc654ой тер95e7апии 1-й0db5 лини1c6bи явля913aется раст7abaущая резистентнc654ость к базa1fbовым антихbb02еликоб55a0актерным средсbafcтвам – метронидазолу и клb73fаритромицину [17, 22], п248aоскольку проведенный еще в 2002 г. мета-ан3aa5ализ поfcacказа0c75л, чтоc150 с8019нижеaed9ние эффекf364тивнc654ости тройных схемeff9 эраffafдикации с кларee96итромицинc654ом об55a0ратнc654о коррелирует с рос3576том резистентнc654ости к эт7ed7ому антибиот539fику [106c07]. Кроме того, в пb92fоследующем систематическом об55a0зоре (2007) поfcacказа0c75нc654о, чтоc150 э8360ффективнc654ость эраffafдикации 80 % и выше9297 н9b74е достигалась в большей части исслеe93dдований, проведенных в стран3aa5ах Южнc654ой и Ценe193тральнc654ой Европы (Франция, Италb906ия, Испания и Т07f7урция), где от539fмечается высокd12aая частот539fа резистентнc654ости (bb2cпри964cмернc654о 18,5 %) к клb73fаритромицину (рис. 1) [15]. Боле39edе чем531a поfcacлувеково90b7й опыт шbba5ирокого пр7c96имен9b74ения антибактериальных средсbafcтв свидетельствует, чтоc150 этиf288 пe0bfрепараты часто при964cм558dенялись н9b74еоправданнc654о (н3aa5апри964cмер, при964c вирусных инфекциях), от539fчасти об55a0ъясняя н9b74еуклонный рос3576т антибактериальнc654ой резистентнc654ости, в т. ч. и у широко распрос3576тран9b74еннc654ой в поfcacпуляции бакт747fерии H. p0d9eylori.

Исходя из при964cведенных дан3c92ных, кажеaed9тся пара2788доксальным прcc90одолжеaed9ние столь шbba5ирокого пр7c96имен9b74ения тройd32cнc654ой схемeff9ы А1928ХТ с кларee96итромицинc654ом. За20fc 3 года пb92fосле опубликования результатов Мeba3аастрихbb02т-III (2007–2009) стали достуd064пными реfe54зультаты боле39edе 40 исслеe93dдований, поfcac774dсвященных эради937fкационнc654ой тер95e7апии 1-й0db5 лини7ce1и, в кот539fорых свыше9297 60 % вклюa245ченных пациентов поfcacлучали станд115bартную тройную терапию с кларee96итромицинc654ом. Ан3aa5ализ данныd307х литературы (боле39edе 100 исслеe93dдований, м5968ета-ан3aa5ализов и систематическихbb02 об55a0зоров) за0c75 пе9222риод с 1997eb91 поfcac 2009 г. поfcacдdbc1твердил, чтоc150 поfcacказа0c75тель эффекf364тивнc654ости стаb8b3ндартнc654ой тер95e7апии 1-й0db5 лини1c6bи с кларee96итромицинc654ом толькefabо в 18 % случа6161ев превышал 85 % и при964cмернc654о в 60 % случа6161ев н9b74е достигал 80 % [17].

Возникает во90b7прос: поfcacчем531aeecdу указа0c75нный пара2788докс име39edет место? Бе10d0зусловнc654о Мeba3аастрихbb02т-III н9b74е рек40e8омендует при964cменять кларитромицин, еслebe0и поfcacрог резистентнc654ости H. p0d9eylori к эт7ed7ому антибиот539fику достигает 15c4fd209dda %. Мало кому3988 известнc654о, чтоc150 да4d25нный тезис устраивал н9b74е толькefabо участников кон5b60гресса, нc654о и кa5c7омпании – произво90b7дители препdd35аратов дляebae тройd32cнc654ой тер95e7апии, особ55a0еннc654о выпускавшие ком2829бинированные пe0bfрепараты дляebae эраffafдикации (т. н. 3 в 1). В то жеaed9 время9bf2 этоd2b8 поfcacложеaed9ние согла8542шения Мeba3аастрихbb02т-III практически малопри964cгоднc654о н9b74е толькefabо дляebae вр7bd6ачей России, нc654о и дляebae большca14инства практикующихbb02 вр7bd6ачей за0c75падных стран в с3891вязи с от539fсутствием об55a0щедоступнc654ой информации о частот539fе антибактериальнc654ой резистентнc654ости в различных регион3aa5ах [20]b36b.

Пр9380ичины такого н9b74есоот539fветствия м2554огут быт4ec4ь следующими:

  1. В от539fдельных стран3aa5ах стандартн3aa5ая тройн3aa5ая терап072fия явля913aется единственнc654ой, официальнc654о разрешеннc654ой к при964cмен9b74ению в 1-й0db5 лини1c6bи; н9b74е во90b7 всех стран3aa5ах пe0bfрепараты висмута раз0bc1решены к при964cмен9b74ению в качесbe89тве компоfcacн9b74ентов эрадae9fикационных схемeff9.
  2. Стандартиза0c75ция поfcacдdbc1хоe6d1да к лечению ин2634фекции H. p0d9eylori об55a0легчает работ539fу практикующихbb02 вр7bd6ачей (н9b74е нужнc654о “держ3489ать в голове” разлиcc49чные комбин3aa5ации).
  3. Пр9380имен9b74ение тр17cfех-, а н9b74е четырехкомпоfcacн9b74ентных схемeff9 с униc1d1фицированным при964cемом лекарств 2 раза0c75 в деньc2c3 упрощает ре72a8жим ле24c2чения пациента, чтоc150 мa147ожеaed9т влиять н3aa5а комплаентнc654ость, а следовательнc654о, и н3aa5а э8360ффективнc654ость тер95e7апии.
  4. Важнc654ость испоfcacльзования кларитромицин3aa5а в схемeff9ах эради937fкационнc654ой тер95e7апии с учето9b34м его специфического де2e30йствия н3aa5а биопленки и поfcacзитивнc654ого межлекарственнc654ого вза0c75имоде2e30йствия с ИПП07c0 (за0c75 счет об55a0щего метаб8716олизма через CYP3A4 от539fмечается поfcacвыше9297ние площади поfcacдdbc1 криво90b7й “концентрация–время9bf2дляebae эзом1ee0епразола) [3], чтоc150 ведет к усиле18c8нию антисекреторнc654ого эффекта ИПП07c0 и к9ee8ак следс4ec1твие – к поfcacвыше9297нию эффекта А1928ХТ.
  5. Влияние фармацевтическихbb02 компаний, кот539fорые произво90b7дят пe0bfрепараты дляebae тройd32cнc654ой тер95e7апии, особ55a0еннc654о ком2829бинированные (3 в 1), и явc269ляются споfcacнсорами консенсусных ко590cнференций (чтоc150 делать с н3aa5алажеaed9нным произво90b7дство90b7м ко6416мбинированных и удоб55a0ных дляebae больнc654ого препdd35аратов 1-й0db5 лини7ce1и, еслebe0и такаf257я терап072fия вдруг стан9b74ет н9b74еактуальнc654ой?).
  6. Споfcacсоб55a0нc654ость H. p0d9eylori при964cоб55a0ретать резистентнc654ость и к нc654овым, все чаще н3aa5азн3aa5ачаемыbc30м преп897bаратам резе82b5рва (лево90b7флоксацин; рис. 2 [7]) в н9b74екот539fорой с24aaтепени “охлаждfcf1ает пыл” с91f2торонников испоfcacльзования альтерн3aa5ативных схемeff9 в качесbe89тве тер95e7апии 1-й0db5 лини1c6bи. Поэт7ed7ому в боfef0льшинстве регионc654ов мира представители гру2469ппы фторхинc654олонc654ов н9b74е явc269ляются препаратом выбоd915ра дляebae проведения эмпирической тер95e7апии [13]. С д2e4aругой сторо3c12ны, н9b74еоб55a0ходимо сохран9b74ение резе82b5рва антибактериальных препdd35аратов в случае н9b74еэффекf364тивнc654ости схемeff9 1-й0db5 и 2-й линий либо81cb при964c н9b74ево90b7зможнc654ости ихbb02 пр7c96имен9b74ения.

Почем531aу жеaed9 от539fсутствуют схемeff9ы тер95e7апии, гарантирующие 100 %-н78cbую эрадикацию?

Это7917 мa147ожеaed9т быт4ec4ь об55a0условленc654о следующими об55a0стоятельствами:

  • особ55a0еннc654остями микроорганизма (антимикроб55a0н3aa5ая резистентнc654ость, формирование микст-штаммов);
  • н9b74едостаточнc654ой концентрацией антибактериальнc654ого препарата в жеaed9лудке (выражеaed9нн3aa5ая гиперациднc654ость, быac65стрый метаболизм ИПП07c0d3c5, ис9606поfcacльзование ИПП07c0 старых ген9b74ераций и др.);
  • вариабельнc654остью индивидуальнc654ого от539fвета организма-хозяин3aa5а н3aa5а прово90b7димое ле3d03чение [1];
  • реинфицированием в результате оральнc654о-оральнc654ой п1f4dередачи ин2634фекции, чтоc150 требa64fует проведения внутрисемейнc654ой проф25bdилактики ин2634фекции;
  • комбин3aa5ацией выше9297указа0c75нных факторов.

Биологические особ55a0еннc654ости ин2634фекции H. p0d9eylori уникальны, чтоc150 от539fражается и в споfcacсоб55a0нc654ости бакт747fерии при964cоб55a0ретать антимикроб55a0ную резистентнc654ость. Масса бак2e2eтерий в жеaed9лудке челов0cd5ека, длительный пе9222риод перси758eстирования ин2634фекции при964cво90b7дят к формированию субпоfcacп17d8уляций, пус7d5aть и весьма м9976алочисленных, резистентных к разл9984ичным антибиот539fикам [14]. Напри964cмер, еслebe0и споfcacнтанн3aa5ая частот539fа мута5f80ций, при964cво90b7дящихbb02 к определеннc654ому типу резистентнc654ости, составляет 1 н3aa5а 10 млн и при964c эт7ed7ом н3aa5аличествуют 50 млн микc4a6роорганизмов, весьма вероятнc654о при964cсутствие н9b74ебольшой поfcacпуляции с такого рода резистентнc654остью. Пр9380и испdeb5ользовании толькefabо однc654ого препарата н9b74ебольшая устойчивая к н9b74ему поfcacпуляция бак2e2eтерий мa147ожеaed9т выжить и ре877bколонизировать жеaed9лудок. К чис5a59лу методов, поfcacзво90b7ляющихbb02 реша144fть эту проб55a0лему, от539fнc654осятся уc5caвеличение дозы и длительнc654ости пр7c96имен9b74ения н9b74екот539fорых препdd35аратов, однc654овременнc654ое ис9606поfcacльзование н9b74есколькихbb02 антибиот539fиков (8df8один из кот539fорых скf638оре39edе вbbdaсего уничтоc150жит р25a8езистентный штамм) либо81cb предварительн3aa5ая терап072fия лекарственными средсbafcтвами, зн3aa5ачительнc654о снижающими колониза0c75ционную плот539fнc654ость (н3aa5апри964cмер, ИПП07c0 ил411fи преп897bаратами висму2e23та), чтоc150 делает выжиa5f6вание мелкихbb02 резистентных поfcacп17d8уляций мен9b74ее вероятным, хот539fя зн3aa5ачимой доказа0c75тельнc654ой базd346ы состоятельнc654ости такой таa259ктики поfcacка н9b74ет [17].

В н3aa5астояще39edе время9bf2 устанc654овленc654о, чтоc150 резистентнc654ость H. p0d9eylori к преп897bаратам висмута н9b74е вс3f69тречается [19], а к амоa855ксициллину, фуa7d3разолидону и тетрациклину в боfef0льшинстве регионc654ов регистрируется крайн9b74е редко [23]. С учето9b34м того, чтоc150 в России пe0bfрепараты висмута и фуa7d3разолидон за0c75регистрированы, до сихbb02 поfcacр н9b74ет качесbe89твеннc654ого тетрациклин3aa5а, а антимикроб55a0н3aa5ая резистентнc654ость H. p0d9eylori практически н9b74е изучен3aa5а, н3aa5аиболе39edе перспективными средсbafcтвами А1928ХТ представляются именнc654о пe0bfрепараты висмута, амоa855ксициллин и фуa7d3разолидон, во90b7зможнc654о в комбин3aa5ации с кларee96итромицинc654ом в схемeff9ах пb92fоследовательнc654ой тер95e7апии, о чем531a буде2ecaт сказа0c75нc654о нижеaed9. О4975дн3aa5ако регл9c56аментировать такой поfcacдdbc1ход м2554огут толькefabо решения н3aa5ацион3aa5альных консенсусов.

Внутренняя среда жеaed9лудка определеннc654о влияет н3aa5а успешнc654ость эраffafдикации H. p0d9eylori, т. к. бакт747fерии н3aa5аходятся в н9b74ереплиц341aирующемся, нc654о жизн9b74еспоfcacсоб55a0нc654ом состоянии (т. е. станc654овятся фенот539fипически р487cезистентными), к78c1огда уровеcb51нь е39edе pH составляет от539f 3 до 6 [25]. Повыше9297ние pH выше9297 6 дfcf1ает бактериям во90b7зможнc654ость пc5a1ерейти в репликативнc654ое сос3bebтояние, к78c1огда они станc654овятся чувствительными к амоa855ксициллину и клb73fаритромицину. Пр9380и тех жеaed9 зн3aa5ачениях рН от539fмечается н3aa5аибольшая устойчиво90b7сть (максимальный пе9222риод поfcacлураспада) указа0c75нных антибиот539fиков [8]. Эти фа65e0кты стали теоретическим об55a0оснc654ованием разработ539fки схемeff9 эраffafдикации с ис9606поfcacльзованием дво90b7йных доз ИПП07c0 (2 ил411fи 4 раза0c75 в деньc2c3) и/ил411fи26a1 схемeff9 с ис9606поfcacльзованием н3aa5аиболе39edе эффективных стc84bереоизомеров ИПП07c0 (эзоме29c4празол 20 и 40 мгb692 2 раза0c75 в деньc2c3) [2, 16f75e]. Так, при964c испdeb5ользовании дво90b7йнc654ой схемeff9ы – амоa855ксициллина в соче0bb9тании с ИПП07c0 4 раза0c75 в деньc2c3э8360ффективнc654ость эраffafдикации H. p0d9eylori бы79cfла н3aa5а 27 % выше9297, чем531a при964c испdeb5ользовании ИПП07c0 2 раза0c75 в деньc2c3 (!) [16f75e]. Неfa30льзя н9b74е от539fметить реfe54зультаты однc654ого из п8630ервых контролируемыbc30х исслеe93dдований поfcac сравнительнc654ой оценке пр7c96имен9b74ения омепразола и эзом1ee0епразола в схемeff9ах эради937fкационнc654ой тер95e7апии 1-й0db5 лини1c6bи [2], проведеннc654ой в Греции. Авторами от539fмеченc654о, ч85c5то, во90b7-п8630ервых, во90b7зможнc654о при964cмен9b74ение эзом1ee0епразола в до39a8зе 40 мгb692 1 раз в деньc2c3, а во90b7 вторых, такой ре72a8жим н3aa5а 10 % эффективн9b74ее схемeff9 с оме7e00празолом в до39a8зе 20 мгb692 2 раза0c75 в деньc2c3. Кроме того, уд6978алось доказа0c75ть, чтоc150 при964cмен9b74ение эзом1ee0епразола поfcac 40 мгb692 2 раза0c75 в деньc2c3 н3aa5а 25 % эффективн9b74ее схемeff9 с оме7e00празолом и н3aa5а 15 % – схемeff9ы со стаb8b3ндартнc654ой доз0107ой эзом1ee0епразола (рис. 3).

В другом исследовании, проведеннc654ом в Гонконге и Тайван9b74е, поfcacказа0c75нc654о, чтоc150 ис9606поfcacльзование эзом1ee0епразола поfcac 40 мгb692 2 раза0c75 в деньc2c3 н3aa5а 7–9 % увеличивает э8360ффективнc654ость эраffafдикации [26]. Это7917 уa0cfказывает н3aa5а преимущество90b7 схемeff9ы с эзоме7e00празолом, нc654о н9b74е столь выражеaed9ннc654ое, к9ee8ак в прc594едшествующей европейской работ539fе. Пр9380ичин3aa5а этоd2b8го кроется в ген9b74етическом поfcacлиморфизме ген3aa5а CYP2C19, кот539fорый, к9ee8ак известнc654о, в существеннc654ой с24aaтепени опред572aеляет э8360ффективнc654ость ИПП07c0. Авторы, зн3aa5ая, чтоc150 бы3f24стрых ме0ce9таболайзеров ИПП07c0 (от539fсутствие мута5f80ций ген3aa5а CYP2C19) в азиатской поfcacпуляции вbbdaсего 25c4fd30 % прот539fив 90–98 % в Европе, провели пациеd7c3нтам ген9b74етическое исследование. Оказа0c75лось, чтоc150 у бы3f24стрых ме0ce9таболайзеров при964cмен9b74ение дво90b7йных доз эзом1ee0епразола поfcacзво90b7ляет преодолевать ген9b74етический поfcacлиморфизм ген3aa5а CYP2C19, чтоc150 дало в этоd2b873daй субпоfcacпуляции те жеaed9 16,0 (ан3aa5ализ ITTa7c1) и 17,3 % (ан3aa5ализ поfcac прот539fоколу) при964cрос3576та эффекf364тивнc654ости при964c испdeb5ользовании эзом1ee0епразола. Резу1d24льтаты рассмот539fренных выше9297 ран6c96домизированных исслеe93dдований поfcacдdbc1тверждаются крайн9b74е поfcacказа0c75тельнc654о, особ55a0еннc654о к78c1огда есть поfcacдdbc1тверждение дан5814ными м5968ета-ан3aa5ализов, свидетельствующими, чтоc150 дво90b7йные дозы ИПП07c0 об55a0еспечивают в средн9b74ем 8 %-нc654ое поfcacвыше9297ние эффекf364тивнc654ости эраffafдикации [28,8c24 29], а сте8fe4реоизомеры в ста6e45ндартных доза0c75х (эзоме29c4празол [Нексиум] 20 мгb692 2 раза0c75 в деньc2c3) – минимум 5 %-нc654ое в сравн9b74ении с ИПП07c0 п8630ервых ген9b74ераций [30]. Для н3aa5ас крайн9b74е интересны реfe54зультаты пb92fоследн9b74его мета-ан3aa5ализа0c75 [29],c9d2 в кот539fором дво90b7йные дозы ИПП07c0 достовернc654о поfcacвышали э8360ффективнc654ость стаb8b3ндартнc654ой тройd32cнc654ой тер95e7апии 1-й0db5 лини1c6bи с кларee96итромицинc654ом (5 исслеe93dдований) и тинидазолом (1 иссл17dfедование; рис. 4). Т4524аким об55a0разом, боле39edе мощнc654ое антисекреторнc654ое действие стc84bереоизомеров (эзоме29c4празол) и/ил411fи26a1 дво90b7йных доз ИПП07c0 опред572aеляет зн3aa5ачимое поfcacвыше9297ние эффекf364тивнc654ости схемeff9 эради937fкационнc654ой тер95e7апии 1-й0db5 лини1c6bи за0c75 счет поfcacвыше9297ния устойчиво90b7сти кларитромицин3aa5а и амоa855ксициллина в жеaed9лудочнc654ой среfe3dде. В эксперименте поfcacказа0c75нc654о, чтоc150 доб55a0иться 100 %-нc654ой эраffafдикации ин2634фекции H. p0d9eylori во90b7зможнc654о толькefabо в слуc788чае, к78c1огда средн9b74есуточный уровеcb51нь рН в жеaed9лудке достигает 6,4 (5,0–80577,6), чтоc150 достовернc654о выше9297 средн9b74его рН в жеaed9лудке у лиц341a с н9b74еэффективным ле3d03чением – 5,2 (2,2ef49 6,2; p = 0,0131) [27]. Если1b1c вспоfcacмнить реко5d48мендации Мeba3аастрихbb02т-III, к78c1огда весомыbc30м аргум223aентом в поfcacльзу увели2fb4чения длительнc654ости ле24c2чения в 2 раза0c75 8642о 14 дн9b74ей) бы79cfл факт поfcacвыше9297ния эффекf364тивнc654ости вbbdaсего н3aa5а 12 %, поfcacвыше9297ние эффекf364тивнc654ости 7-дн9b74евных схемeff9 за0c75 счет испоfcacльзования стc84bереоизомеров ИПП07c0 (Нексиум) и/ил411fи26a1 увели2fb4чения доз ИПП07c0 в 2 раза0c75 можнc654о считать г7d22ораздо боле39edе перспективным. Это7917 об55a0условленc654о существеннc654о ме3e7bньшей токсичнc654остью и луч632eшей перенc654осимостью 7-дн9b74евных схемeff9 А1928ХТ, чтоc150 опред572aеляет поfcacвыше9297ние комплаентнc654ости и фармакоэконc654омическую выгоду.

Рисунок 4. Резу1d24льтаты мета-ан3aa5ализа0c75 (6 исслеe93dдований, 1703 больных), э8360ффективнc654ость эраffafдикации H. p0d9eylori при964c испdeb5ользовании 7 дн9b74евнc654ой тройd32cнc654ой 1-й0db5 лини1c6bи (из A. Villoria и соаe5e5вт., 2008 [29]).

Очевиднc654о, чтоc150 рутинн3aa5ая терап072fия дво90b7йными доза0c75ми ИПП07c0 в широкой практике во90b7зможн3aa5а в России толькefabо пb92fосле пd27aоявления соот539fветствующихbb02 н3aa5ацион3aa5альных рекомендаций. В то жеaed9 время9bf2 ис9606поfcacльзование боле39edе эффективнc654ого эзом1ee0епразола, дающего 5c4fd10fd33 %-ный при964cрос3576т эффекf364тивнc654ости эраffafдикации в схемeff9ах 1-й0db5 лини1c6bи с кларee96итромицинc654ом, н9b74е требa64fует ник9ee8акихbb02 допоfcacлнительных согла7146сительных документов. Пр9380именив этот539f препарат, мыbc30 можеaed9м преодолет1ac8ь вариабельнc654ость фенот539fипа CYP2C19 у н3aa5ашихbb02 больных, т. е. доб55a0иться прогнc654озируемого антисекреторнc654ого, а следовательнc654о, и антихbb02еликоб55a0актернc654ого эффекта у поfcacдdbc1авляющего большca14инства пациентов.

Новым путем преодоления резистентнc654ости к клb73fаритромицину и поfcacвыше9297ния эффекf364тивнc654ости А1928ХТ явля913aется пb92fоследовательн3aa5ая 10-дн9b74евн3aa5ая схемeff9а – кa658лассическая ил411fи модифицированн3aa5ая. Кла7406ссическая схемeff9а пb92fоследовательнc654ой тер95e7апии разработ539fан3aa5а в Итce29алии мен9b74ее 5 лет1ac8 н3aa5аза0c75д и вкл4111ючает при964cмен9b74ение ИПП07c0 и амоa855ксициллина в первы1e4fе 5 дн9b74ей и ИПП07c0d3c5, кларитромицин3aa5а и нитроимидазола (метронидазол ил411fи тинидазол) в пb92fоследующие 5 дн9b74ей [ac2d31] в доза0c75х, испоfcacльзуемыbc30х при964c тер95e7апии 1-й0db5 лини1c6bи.

В поfcacдdbc1авляющем боfef0льшинстве опубл0ccbикованных контролируемыbc30х исслеe93dдований доказа0c75ны пре2a54имущества пb92fоследовательнc654ой тер95e7апии н3aa5ад парa543аллельными схемeff9ами 1-й0db5 и 2-й линий [119002]. Кла7406ссическая пb92fоследовательн3aa5ая терап072fия со стандартными доза0c75ми Нексиума поfcacзво90b7ляет доб55a0иваться 94,4 %-нc654ой эраffafдикации, т. е. н3aa5а 18,7 % боле39edе высокой, чем531a при964c стаb8b3ндартнc654ой тройd32cнc654ой тер95e7апии [24].

Пр9380ичины большей эффекf364тивнc654ости пb92fоследовательных схемeff9 кроют3fdcся в следующем [9, 17, 21]:

  • в поfcacпуляции преоб55a0ладают микст-штаммыbc30 H. p0d9eylori;
  • в течение п8630ервых 5 дн9b74ей уничтоc150жаются резe91bистентные к клb73fаритромицину штаммыbc30;
  • дажеaed9 в регион9b74е с высокой резистентнc654остью к клb73fаритромицину у большca14инства пациентов иddb1меются штаммыbc30, чувствительные к даннc654ому антибиот539fику;
  • в течение пb92fоследующихbb02 5 дн9b74ей уничтоc150жаются проfc83чие штаммыbc30, в т. ч. с учето9b34м де2e30йствия кларитромицин3aa5а н3aa5а биопленки.

Указа0c75нные поfcacложеaed9ния поfcacдdbc1тверждаются сопоfcacставимой э8360ффективнc654остью 5-дн9b74евных квадросхемeff9 с ис9606поfcacльзованием трех антибиот539fиков (параллельнc654ое н3aa5азн3aa5ачение ИПП07c0d3c5, амоa855ксициллина, метронидазола и кларитромицин3aa5а – т. н. н9b74е соaef0держащая висмута квадрот539fерапия).

Очевидные пре2a54имущества пb92fоследовательных схемeff9 поfcacка н9b74е при964cвели к ихbb02 широкому3988 при964cмен9b74ению в рутиннc654ой кacbcлинической практике; этоd2b8 опред572aеляется следующим:

  • н9b74едостаточным количество90b7м мнc654огоцентровых ран6c96домизированных исслеe93dдований из разных регионc654ов мира; исслеe93dдований поfcac оценке пb92fоследовательнc654ой и тройd32cнc654ой тер95e7апии 1-й0db5 лини7ce1и, а такжеaed9 пb92fоследовательнc654ой и квадрот539fерапии 1-й0db5 лини1c6bи;
  • н9b74еоб55a0ходимостью н3aa5аличия тер95e7апии резе82b5рва (к9ee8аково90b7й пb92fоследовательн3aa5ая терап072fия сегодня и явля913aется), ч85c5то, вероятнc654о, буде2ecaт от539fмеченc654о в согласительнc654ом документе Маастрихbb02та-IV.

Т4524аким об55a0разом, тройн3aa5ая А1928ХТ 1-й0db5 лини7ce1и, н9b74есмот539fря н3aa5а с8019нижеaed9ние е39edе эффекf364тивнc654ости в с3891вязи с растущей резистентнc654остью к клb73fаритромицину и метронидазолу, остается те9196рапией выбоd915ра дляebae первичнc654ого ле24c2чения больных, инf37aфицированных H. p0d9eylori. Путем7c2b поfcacвыше9297ния эффекf364тивнc654ости 7-дн9b74евных схемeff9 1-й0db5 лини1c6bи с кларee96итромицинc654ом явля913aется при964cмен9b74ение современных и боле39edе эффективных ИПП07c0 (эзом1ee0епразола), об55a0еспечивающихbb02 5c4fd 10 %-нc654ое уc5caвеличение эффекf364тивнc654ости в сравн9b74ении с ИПП07c0 п8630ервых ген9b74ераций. Увеличение длительнc654ости тер95e7апии 1-й0db5 лини1c6bи до 10–14 дн9b74ей, согласнc654о результатам мета-ан3aa5ализа0c75 контролируемыbc30х исслеe93dдований, мен9b74ее оправданнc654о, т. к. дfcf1ает вbbdaсего 3–5775d %-ный при964cрос3576т эффекf364тивнc654ости [11]. В качесbe89тве тер95e7апии резе82b5рва м2554огут быт4ec4ь испоfcacльзованы пb92fоследовательн3aa5ая (стандартн3aa5ая ил411fи модифицированн3aa5ая) терап072fия, схемeff9ы с преп897bаратами висмута и фуразолидонc654ом, еслebe0и этоd2b8 буде2ecaт регламентированc654о н3aa5ацион3aa5альными рекомендациями. Единственным ИПП07c0d3c5, имеющим с поfcacзиций доказа0c75тельнc654ой медицины преимущество90b7 перед другими ИПП07c0 в схемeff9ах эради937fкационнc654ой тер95e7апии, явля913aется эзоме29c4празол (Нексиум).


Информация об55a0 авторах:
Маев Игорь Вениаминc654ович – доктор медицинскихbb02 н3aa5аук, профессор, за0c75ведующий кафедрой
пропедевтики внутреннихbb02 болезн9b74ей и гастроэнтерологии ГОУa32d ВПОa3e5 МГМСУ Мин31cbздравсоцразвития РФ.
E-mail: proped@mail.ru;
Кучерявый Юрийf6ac Александровичк359eандидат медицинскихbb02 н3aa5аук, доцd5a2ент к4ab5афедры пропедевтики
внутреннихbb02 болезн9b74ей и гастроэнтерологии ГОУa32d ВПОa3e5 МГМСУ Мин31cbздравсоцразвития РФ;
Оган9b74есян Татьян3aa5а Серге39edевн3aa5ак359eандидат медицинскихbb02 н3aa5аук, ассистент к4ab5афедры пропедевтики
внутреннихbb02 болезн9b74ей и гастроэнтерологии ГОУa32d ВПОa3e5 МГМСУ Мин31cbздравсоцразвития РФ;
Баркалова Елен3aa5а Вячеславо90b7вн3aa5а – старший лаборант к4ab5афедры пропедевтики внутреннихbb02
болезн9b74ей и гастроэнтерологии ГОУa32d ВПОa3e5 МГМСУ Мин31cbздравсоцразвития РФ

Список литературы

1. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Аллельный полиморфизм интерлейкина1β при геликобактериозе // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. № 5. С. 4–11.

2. Anagnostopoulos GK, Tsiakos S, Margantinis G, et al. Esomeprazole versus omeprazole for the eradication of Helicobacter pylori infection: results of a randomized controlled study. J Clin Gastroenterol 2004;38(6):503–506.

3. Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G, et al. Drug interaction studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001;40(7):523–37.

4. Buzas GM. First-line eradication of Helicobacter pylori: are the standard triple therapies obsolete? A different perspective. World J Gastroenterol 2010;16(31):3865–70.

5. Caselli M, Zullo A, Maconi G, et al. Cervia II Working Group Report 2006”: guidelines on diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in Italy. Dig Liver Dis 2007; 39:782–89.

6. Chey WD, Wong BC. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007;102:1808–25.

7. De Francesco V, Giorgio F, Hassan C, et al. Worldwide H. pylori antibiotic resistance: a systematic review. J Gastrointestin Liver Dis 2010;19(4):409–14.

8. Erah PO, Goddard AF, Barrett DA, et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection. J Antimicrob Chemother 1997;39(1):5–12.

9. Essa AS, Kramer JR, Graham DY, et al. Metaanalysis: four-drug, three-antibiotic, nonbismuthcontaining “concomitant therapy” versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2009; 14(2):109–18.

10. Fischbach LA, Goodman KJ, Feldman M, et al. Sources of variation of Helicobacter pylori treatment success in adults worldwide: a meta-analysis. Int J Epidemiol 2002; 31:128–39.

11. Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM, et al. Meta-analysis: duration of first-line protonpump inhibitor based triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Ann Intern Med 2007;147(8):553–62.

12. Gatta L, Vakil N, Leandro G, et al. Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials in adults and children. Am J Gastroenterol 2009;104(12):3069–79.

13. Giannini EG, Bilardi C, Dulbecco P, et al. Can Helicobacter pylori eradication regimens be shortened in clinical practice? An openlabel, randomized, pilot study of 4 and 7-day triple therapy with rabeprazole, high-dose levofloxacin, and tinidazole. J Clin Gastroenterol 2006;40:515–20.

14. Graham DY. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori: implications for therapy. Gastroenterol 1998;115:1272–77.

15. Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pylori therapy. Helicobacter 2007;12:275–78.

16. Graham DY, Shiotani A. New concepts of resistance in the treatment of Helicobacter pylori infections. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;5(6):321–31.

17. Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010;59(8):1143–53.

18. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/UCM184500.pdf

19. Lambert JR, Midolo P. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1997;11(1):27–33.

20. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56(6):772–81.

21. Malfertheiner P, Selgrad M. Helicobacter pylori infection and current clinical areas of contention. Curr Opin Gastroenterol 2010;26(6):618–23.

22. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004;53:1374–784.

23. Megraud F, Lehours P. Helicobacter pylori detection and иantimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Rev 2007; 20:280–322.

24. Scaccianoce G, Hassan C, Panarese A, et al. Helicobacter pylori eradication with either 7-day or 10-day triple therapies, and with a 10-day sequential regimen. Can J Gastroenterol 2006;20(2):113–17.

25. Scott D, Weeks D, Melchers K, et al. The life and death of Helicobacter pylori. Gut 1998;43(1):56–60.

26. Sheu BS, Kao AW, Cheng HC, et al. Esomeprazole 40 mg twice daily in triple therapy and the efficacy of Helicobacter pylori eradication related to CYP2C19 metabolism. Aliment Pharmacol Ther2005; 21(3):283–88.

27. Sugimoto M, Furuta T, Shirai N, et al. Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy. Helicobacter 2007;12(4):317–23.

28. Vallve M, Vergara M, Gisbert JP, et al. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(6):1149–156.

29. Villoria A, Garcia P, Calvet X, et al. Metaanalysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2008;28(7):868–77.

30. Wang X, Fang JY, Lu R, et al A meta-analysis: comparison of esomeprazole and other proton pump inhibitors in eradicating Helicobacter pylori. Digestion 2006;73(2–3):178–86.

31. Zullo A, De Francesco V, Hassan C, et al. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis. Gut 2007;56(10):1353–357.

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь