Какие схемы лечения инфекции Helicobacter pylori нужны нам сегодня?

01.07.2011
Просмотров: 832

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

Тройная терапия первой линии, несмотря на ее снижающуюся эффективность, что обусловлено растущей резистентностью к кларитромицину и метронидазолу, остается терапией выбора для первичного лечения больных, инфицированных Helicobacter pylori. Путем повышения эффективности 7-дневных схем первой линии с кларитромицином является применение современных и более эффективных ингибиторов протонной помпы (ИПП), таких как эзомепразол, обеспечивающих 5–10 %-ное преимущество над ИПП первых генераций (неизомеров). В качестве терапии резерва в России могут быть использованы последовательная (стандартная или модифицированная) терапия, схемы с амоксициллином, препаратами висмута и фуразолидоном, если это будет регламентировано национальными рекомендациями.

После о172fткр539fытия роли инф009bекции Helicobacter pyle43cori в качес4664тве этиf554ологического фактора х56c3ронического гастрита и язвaaa9енно1400й болезни во8ce0зоб62ceладала то3e65чка зрения, будто даc7cdнные за2657болевания можно1400 излd2dbечить весьма проdbfcстым споdea0с6588об62ceомприaad9мен4289ением антb740их584fеликоб62ceактерно1400й (т. н. э5b3fрадикационно1400й) тер4dc5апии (АХТea35). Одна9387d8fdко два с лишн315dим десятилетef78ия практического приaad9ме4f4fн4289ения АХТea35 и со172fтad40ни проведенных клинических584f исd6e2следований одно1400зна9387чно1400 гово8ce0рят об62ce о172fтсутствии гарантированно1400го ус11e2пеха вн4289е за2657висимости о172fт выбранно1400й схемae24ы тер4dc5апии.

Инт5703ерес ученых к проб62ceлеме н4289едостаточно1400й эфф39dfективно1400сти эра75e4дикационных схемae24 поdea0дdc0aчеркивается ко770bлоссальным числом публикаций, вкfeaeлючившим болееbb0a 100 ме8064та-ана9387лизов контролируемы6c8bх исd6e2следований, п503dосвященных разлecbcичным аспектам АХТea35 (см. табл6c2cицу).

Как следуa943ет из табл6c2cицы, н6802аибольшееbb0a число ме8064та-ана9387лизов поdea0свяc907щено1400 схемae24ам 1-й0b64 лиab62нии, традиционно1400 включающим ИП5711П6b20, кларитромицин и ам5ca8оксициллин (и6d3eли метронидазол). Инт5703ерес ученых впоdea0лн4289е опр77e7авдан, т. к. за2657 поdea0слеb216дние годы эфф6f2fективно1400сть трой911aно1400й тер4dc5апии 1-й0b64 ли25deнии прогрессивно1400 сн1e53ижается [17], давно1400 ужеb1b2a00cн4289едо172fтягивая” до рекомb161ендованно1400го известным Маастрих584fтским согла35d8шением (Мb4eaаастрих584fт-III, 2005) 80 %-но1400го уровня [223420]. В рекомендациях Аме5496риканского колледжа гастроэнтерологии, опу9e53бликованных вскоре поdea0слеb216 поdea0явa602ления сог030bлашения Мb4eaаастрих584fт-III и допускающих584f приaad9мен4289ение трой911aно1400й тер4dc5апии 1-й0b64 лиab62нии, о172fтмечено1400, чтоd8e7 эфф6f2fективно1400сть эрад12aeикации приaad9 этf60dом колеблетef78ся в предеa287лах 70–85 % [e2326]. Подоб62ceна9387я ситуация про3abfслеживается и в Ит290dалии, где на9387циона9387льные рек679aомендации рабочей групп1565ы Cervi43e0a-II поdea0дdc0aчеркивают, чтоd8e7 эфф6f2fективно1400сть с8f9cтандартных эра75e4дикационных схемae24 “очень сильно1400 снизf1e6илась”, но1400, н4289есмо172fтря на9387 эf8b4то, тройные схемae24ы тер4dc5апии остались в качес4664тве схемae24 1-й0b64 ли25deнии [5]. Ана9387логичным об62ceразом в н4289е так давно1400 о0481публикованно1400м проекте рекомендаций Упр0475авления поdea0 контролю кач1ac0ества пищевых продуктов и лекарственных сре3493дств Сc429ША (Food and Druc852g Administation (FDA) [958818]H. pyle43cori – ассоциированна9387я язвенна9387я бо43feлезнь двена9387дцатиперстно1400й кишки у взрослых: разрабо172fтка схемae24 лече4e96ния” такжеb1b2 о172fтмечена9387 н4289еоб62ceходимость приaad9ме4f4fн4289ения с734dтандартно1400й тер4dc5апии 1-й0b64 ли25deнии.

Как практикующему врачу на9387йти правильный о172fтвет в сложно1400й ситуации, ког429dда дажеb1b2 ведущие мc262ировые эксперты разошлись во8ce0 мн4289ениях, гово8ce0ря, чтоd8e7,68e2 с одно1400й сторо133aны,им824aеются очевидные доказа2657тельства н4289еприaad9емлемо низкой эфф39dfективно1400сти схемae24 АХТea35 1-й0b64 ли25deнии” [17], а с другоdbdeйчтоd8e7 “стандартна9387я тройна9387я терап8cc2ия 1-й0b64 ли25deнии остается т0ca0ерапией выборda0eа во8ce0 всем мире5ef2 [21]? Чтоб62ceы разоб62ceраться в э236bтой н4289епроdbfcстой ситуации, н4289еоб62ceходимо на9387йти о172fтветы на9387 рb318яд важн4289ейших584f во8ce0просов: поdea0ч26ddему сн1e53ижается эфф6f2fективно1400сть с8f9cтандартных схемae24 1-й0b64 лиab62нии, поdea0ч26ddему этиf554 схемae24ы до сих584f р4299екомендуются (и, видимо, буду8854т рекомендоваться согласно1400 н4289ео0481публикованно1400му поdea0ка решению экс282dпертов Маастрих584fт-IV), чтоd8e7 мы6c8b можеb1b2м дать вза2657мен?

Очевидно1400, чтоd8e7 главно1400й прf1d3ичино1400й снижеb1b2ния эфф39dfективно1400сти с734dтандартно1400й эрd5caадикационно1400й тер4dc5апии 1-й0b64 ли25deнии явл0beaяется р1014астущая резистентно1400сть к базов1de6ым антих584fеликоб62ceактерным сре3493дствам – метронидазолу и клари22cdтромицину [17, 22], поdea065d2скольку проведенный еще в 2002 г. мета-ана9387лиз поdea0каза2657л, чтоd8e7 снижеb1b22c62ние эфф39dfективно1400сти тройных схемae24 эрад12aeикации с кл6293аритромицино1400м об62ceратно1400 коррелирует с роdbfcстом резистентно1400сти к этf60dому антибио172fтику [10].1fe1 Кроме того, в поdea0слеb216дующем систематическом об62ceзоре (2007) поdea0каза2657но1400, чтоd8e7 эфф6f2fективно1400сть эрад12aeикации 80 % и вышc753е н4289е достигалась в большей части исd6e2следований, проведенных в страна9387х Южно1400й и Цac3dентрально1400й Европы (Франция, Италf43fия, Испания и Турциc1d4я), где о172fтмечается выс5500окая часто172fта резистентно1400сти (477aприaad9мерно1400 18,5 %) к клари22cdтромицину (рис. 1) [15]. Болееbb0a чем926a поdea0лувеково8ce0й опыт широdd2dкого приaad9ме4f4fн4289ения антибактериальных сре3493дств свидетельствует, чтоd8e7 этиf554 п3968репараты часто приaad9c687менялись н4289еоправданно1400 (на9387приaad9мер, приaad9 вирусных инфекциях), о172fтчасти об62ceъясняя н4289еуклонный роdbfcст антибактериально1400й резистентно1400сти, в т. ч. и у широко распроdbfcстран4289енно1400й в поdea0пуляции баe21dктерии H. pyle43cori.

Исходя из приaad9веденных да92e0нных, кажеb1b2тся парад7840оксальным пde0dродолжеb1b2ние столь широdd2dкого приaad9ме4f4fн4289ения трой911aно1400й схемae24ы АХТea35 с кл6293аритромицино1400м. За279f 3 года поdea0слеb216 опубликования результатов Мb4eaаастрих584fт-III (2007–2009) стали до464dступными резу3880льтаты болееbb0a 40 исd6e2следований, п503dосвященных эрd5caадикационно1400й тер4dc5апии 1-й0b64 лиab62нии, в ко172fторых свышc753е 60 % вкл18d8юченных пациентов поdea0лучали стан5411дартную тройную терапию с кл6293аритромицино1400м. Ана9387лиз даннfb40ых литературы (болееbb0a 100 исd6e2следований, ме8064та-ана9387лизов и систематических584f об62ceзоров) за2657 п7039ериод с 1997e736 поdea0 2009 г. поdea0дdc0aтвердил, чтоd8e7 поdea0каза2657тель эфф39dfективно1400сти с734dтандартно1400й тер4dc5апии 1-й0b64 ли25deнии с кл6293аритромицино1400м толь9be0ко в 18 % сл9d66учаев превышал 85 % и приaad9мерно1400 в 60 % сл9d66учаев н4289е достигал 80 % [17].

Возникает во8ce0прос: поdea0ч26ddему указа2657нный парад7840окс имееbb0aт место? Без6915условно1400 Мb4eaаастрих584fт-III н4289е ре081aкомендует приaad9менять кларитромицин, еслиd694 поdea0рог резистентно1400сти H. pyle43cori к этf60dому антибио172fтику достигает 15–7ee17f1420 %. Мало кому37fa известно1400, чтоd8e7 даef99нный тезис устраивал н4289е толь9be0ко участников кон80c8гресса, но1400 и компа4ea6нии – произво8ce0дители препаf9e5ратов д4d0dля трой911aно1400й тер4dc5апии, особ62ceенно1400 выпускавшие ко7512мбинированные п3968репараты д4d0dля эрад12aeикации (т. н. 3 в 1). В то жеb1b2 времяdf4f эf8b4то поdea0ложеb1b2ние сог030bлашения Мb4eaаастрих584fт-III практически малоприaad9годно1400 н4289е толь9be0ко д4d0dля врач9ccbей России, но1400 и д4d0dля бол1f99ьшинства практикующих584f врач9ccbей за2657падных стран в с81abвязи с о172fтсутствием об62ceщедоступно1400й информации о часто172fте антибактериально1400й резистентно1400сти в различных региона9387х [223420].

Пf7a4ричины такого н4289есоо172fтветствия могутe3c3 быть3e55 следующими:

  1. В о172fтдельных страна9387х стандартна9387я тройна9387я терап8cc2ия явл0beaяется единственно1400й, официально1400 разрешенно1400й к приaad9мен4289ению в 1-й0b64 ли25deнии; н4289е во8ce0 всех страна9387х п3968репараты висмута р0870азрешены к приaad9мен4289ению в качес4664тве компоdea0н4289ентов эра75e4дикационных схемae24.
  2. Стандартиза2657ция поdea0eb5fдхода к лечению инф009bекции H. pyle43cori об62ceлегчает рабо172fту практикующих584f врач9ccbей (н4289е нужно1400 “держaac2ать в голове” разлeee2ичные комбина9387ции).
  3. Пf7a4римен4289ение треf514х-, а н4289е четырехкомпоdea0н4289ентных схемae24 с ун0c9aифицированным приaad9емом лекарств 2 раза2657 в день13fd упрощает ре2962жим лече4e96ния пациента, чтоd8e7 можеb1b256dfт влиять на9387 комплаентно1400сть, а следовательно1400, и на9387 эфф6f2fективно1400сть тер4dc5апии.
  4. Важно1400сть испоdea0льзования кларитромицина9387 в схемae24ах эрd5caадикационно1400й тер4dc5апии с уче649cтом его специфического дf9b2ействия на9387 биопленки и поdea0зитивно1400го межлекарственно1400го вза2657имодf9b2ействия с ИП5711П (за2657 счет об62ceщего мета7cc9болизма через CYP3A4 о172fтмечается поdea0вышc753ение площади поdea0дdc0a криво8ce0й “концентрация–времяdf4fд4d0dля эзом97e4епразола) [3], чтоd8e7 ведет к усилfc5aению антисекреторно1400го эффекта ИП5711П и каd089к следae72ствие – к поdea0вышc753ению эффекта АХТea35.
  5. Влияние фармацевтических584f компаний, ко172fторые произво8ce0дят п3968репараты д4d0dля трой911aно1400й тер4dc5апии, особ62ceенно1400 ко7512мбинированные (3 в 1), и яea94вляются споdea0нсорами консенсусных кda2eонференций (чтоd8e7 делать с на9387лажеb1b2нным произво8ce0дство8ce0м комб4510инированных и удоб62ceных д4d0dля больно1400го препаf9e5ратов 1-й0b64 лиab62нии, еслиd694 така9ad7я терап8cc2ия вдруг стан4289ет н4289еактуально1400й?).
  6. Споdea0соб62ceно1400сть H. pyle43cori приaad9об62ceретать резистентно1400сть и к но1400вым, все чаще на9387зна9387чаемы6c8bм препa2aaаратам р9335езерва (лево8ce0флоксацин; рис. 2 [7]) в н4289еко172fторой стe49dепени “охлажд7c8aает пыл” с9d1eторонников испоdea0льзования альтерна9387тивных схемae24 в качес4664тве тер4dc5апии 1-й0b64 ли25deнии. Поэтf60dому в боль9d92шинстве регионо1400в мира представители групп1565ы фторхино1400лоно1400в н4289е яea94вляются препаратом выборda0eа д4d0dля проведения эмпирической тер4dc5апии [13]. С другоdbdeй сторо133aны, н4289еоб62ceходимо сохран4289ение р9335езерва антибактериальных препаf9e5ратов в случае н4289еэфф39dfективно1400сти схемae24 1-й0b64 и 2-й линий л2d18ибо приaad9 н4289ево8ce0зможно1400сти их584f приaad9ме4f4fн4289ения.

Почем926aу жеb1b2 о172fтсутствуют схемae24ы тер4dc5апии, гарантирующие 100 %-ну54abю эрадикацию?

Этоf9c6 можеb1b256dfт быть3e55 об62ceусловлено1400 следующими об62ceстоятельствами:

  • особ62ceенно1400стями микроорганизма (антимикроб62ceна9387я резистентно1400сть, формирование микст-штаммов);
  • н4289едостаточно1400й концентрацией антибактериально1400го препарата в жеb1b2лудке (выражеb1b2нна9387я гиперацидно1400сть, быстр85cdый метаболизм ИП5711П6b20, испоdea0лd5cfьзование ИП5711П старых ген4289ераций и др.);
  • вариабельно1400стью индивидуально1400го о172fтвета организма-хозяина9387 на9387 прово8ce0димое лечеc87eние [1];
  • реинфицированием в результате орально1400-орально1400й п2563ередачи инф009bекции, чтоd8e7 требу53fcет проведения внутрисемейно1400й профиf776лактики инф009bекции;
  • комбина9387цией вышc753еуказа2657нных факторов.

Биологические особ62ceенно1400сти инф009bекции H. pyle43cori уникальны, чтоd8e7 о172fтражается и в споdea0соб62ceно1400сти баe21dктерии приaad9об62ceретать антимикроб62ceную резистентно1400сть. Масса бак0d49терий в жеb1b2лудке чеceeeловека, длительный п7039ериод персиb562стирования инф009bекции приaad9во8ce0дят к формированию субпab99опуляций, пуст7275ь и весьма малоc0c6численных, резистентных к разлecbcичным антибио172fтикам [14]. Наприaad9мер, еслиd694 споdea0нтанна9387я часто172fта мута24f7ций, приaad9во8ce0дящих584f к определенно1400му типу резистентно1400сти, составляет 1 на9387 10 млн и приaad9 этf60dом на9387личествуют 50 млн мaf25икроорганизмов, весьма вероятно1400 приaad9сутствие н4289ебольшой поdea0пуляции с такого рода резистентно1400стью. Пf7a4ри ис2eceпоdea0льзовании толь9be0ко одно1400го препарата н4289ебольшая устойчивая к н4289ему поdea0пуляция бак0d49терий можеb1b256dfт выжить и рe64cеколонизировать жеb1b2лудок. К числуdeab методов, поdea0зво8ce0ляющих584f ре31eeшать эту проб62ceлему, о172fтно1400сятся увел9f74ичение дозы и длительно1400сти приaad9ме4f4fн4289ения н4289еко172fторых препаf9e5ратов, одно1400временно1400е испоdea0лd5cfьзование н4289ескольких584f антибио172fтиков (од8ea2ин из ко172fторых скорb55bееbb0a в5d59сего уничтоd8e7жит резис9a5cтентный штамм) л2d18ибо предварительна9387я терап8cc2ия лекарственными сре3493дствами, зна9387чительно1400 снижающими колониза2657ционную пло172fтно1400сть (на9387приaad9мер, ИП5711П и6d3eли препa2aaаратами висм1052ута), чтоd8e7 делает выжb906ивание мелких584f резистентных пab99опуляций мен4289ее вероятным, хо172fтя зна9387чимой доказа2657тельно1400й баз919fы состоятельно1400сти такой та2515ктики поdea0ка н4289ет [17].

В на9387стоящееbb0a времяdf4f устано1400влено1400, чтоd8e7 резистентно1400сть H. pyle43cori к препa2aaаратам висмута н4289е встре10e2чается [19], а к ам5ca8оксициллину, фур7142азолидону и тетрациклину в боль9d92шинстве регионо1400в регистрируется крайн4289е редко [23]. С уче649cтом того, чтоd8e7 в России п3968репараты висмута и фур7142азолидон за2657регистрированы, до сих584f поdea0р н4289ет качес4664твенно1400го тетрациклина9387, а антимикроб62ceна9387я резистентно1400сть H. pyle43cori практически н4289е изучена9387, на9387иболееbb0a перспективными сре3493дствами АХТea35 представляются именно1400 п3968репараты висмута, ам5ca8оксициллин и фур7142азолидон, во8ce0зможно1400 в комбина9387ции с кл6293аритромицино1400м в схемae24ах поdea0слеb216довательно1400й тер4dc5апии, о чем926a будеc340т сказа2657но1400 нижеb1b2. Одна9387d8fdко регe891ламентировать такой поdea0дdc0aход могутe3c3 толь9be0ко решения на9387циона9387льных консенсусов.

Внутренняя среда жеb1b2лудка определенно1400 влияет на9387 успешно1400сть эрад12aeикации H. pyle43cori, т. к. баe21dктерии на9387ходятся в н4289ерепл6c2cицирующемся, но1400 жизн4289еспоdea0соб62ceно1400м состоянии (т. е. стано1400вятся фено172fтипически рези7b66стентными), ког429dда уровa735ень ееbb0a pH составляет о172fт 3 до 6 [25]. Повышc753ение pH вышc753е 6 д7c8aает бактериям во8ce0зможно1400сть пе4699рейти в репликативно1400е сос3d1aтояние, ког429dда они стано1400вятся чувствительными к ам5ca8оксициллину и клари22cdтромицину. Пf7a4ри тех жеb1b2 зна9387чениях рН о172fтмечается на9387ибольшая устойчиво8ce0сть (максимальный п7039ериод поdea0лураспада) указа2657нных антибио172fтиков [8]. Эти факт40f1ы стали теоретическим об62ceосно1400ванием разрабо172fтки схемae24 эрад12aeикации с испоdea0лd5cfьзованием дво8ce0йных доз ИП5711П (2 и6d3eли 4 раза2657 в день13fd) и/и6d3eлиe679 схемae24 с испоdea0лd5cfьзованием на9387иболееbb0a эффективных ст0b19ереоизомеров ИП5711П (эbfcdзомепразол 20 и 40 мb654г 2 раза2657 в день13fd) [2, 16b3c8]. Так, приaad9 ис2eceпоdea0льзовании дво8ce0йно1400й схемae24ы – ам5ca8оксициллина в соче70a1тании с ИП5711П 4 раза2657 в день13fdэфф6f2fективно1400сть эрад12aeикации H. pyle43cori б175aыла на9387 27 % вышc753е, чем926a приaad9 ис2eceпоdea0льзовании ИП5711П 2 раза2657 в день13fd (!) [16b3c8]. Нел2a63ьзя н4289е о172fтметить резу3880льтаты одно1400го из перd689вых контролируемы6c8bх исd6e2следований поdea0 сравнительно1400й оценке приaad9ме4f4fн4289ения омепразола и эзом97e4епразола в схемae24ах эрd5caадикационно1400й тер4dc5апии 1-й0b64 ли25deнии [2], проведенно1400й в Греции. Авторами о172fтмечено1400, чтоd8e7,68e2 во8ce0-перd689вых, во8ce0зможно1400 приaad9мен4289ение эзом97e4епразола в доa4b7зе 40 мb654г 1 раз в день13fd, а во8ce0 вторых, такой ре2962жим на9387 10 % эффективн4289ее схемae24 с омепр6001азолом в доa4b7зе 20 мb654г 2 раза2657 в день13fd. Кроме того, уд39ffалось доказа2657ть, чтоd8e7 приaad9мен4289ение эзом97e4епразола поdea0 40 мb654г 2 раза2657 в день13fd на9387 25 % эффективн4289ее схемae24 с омепр6001азолом и на9387 15 % – схемae24ы со с734dтандартно1400й д86e0озой эзом97e4епразола (рис. 3).

В другом исследовании, проведенно1400м в Гонконге и Тайван4289е, поdea0каза2657но1400, чтоd8e7 испоdea0лd5cfьзование эзом97e4епразола поdea0 40 мb654г 2 раза2657 в день13fd на9387 7–9 % увеличивает эфф6f2fективно1400сть эрад12aeикации [26]. Этоf9c6 указы86f4вает на9387 преимущество8ce0 схемae24ы с эзомепр6001азолом, но1400 н4289е столь выражеb1b2нно1400е, каd089к в п0588редшествующей европейской рабо172fте. Пf7a4ричина9387 эf8b4того кроется в ген4289етическом поdea0лиморфизме гена9387 CYP2C19, ко172fторый, каd089к известно1400, в существенно1400й стe49dепени оb293пределяет эфф6f2fективно1400сть ИП5711П. Авторы, зна9387я, чтоd8e7 быстр7660ых меaceeтаболайзеров ИП5711П (о172fтсутствие мута24f7ций гена9387 CYP2C19) в азиатской поdea0пуляции в5d59сего 25–7ee130 % про172fтив 90–98 % в Европе, провели паци92c5ентам ген4289етическое исследование. Оказа2657лось, чтоd8e7 у быстр7660ых меaceeтаболайзеров приaad9мен4289ение дво8ce0йных доз эзом97e4епразола поdea0зво8ce0ляет преодолевать ген4289етический поdea0лиморфизм гена9387 CYP2C19, чтоd8e7 дало в э236bтой субпоdea0пуляции те жеb1b2 16,0 (ана9387лиз ITT)c826 и 17,3 % (ана9387лиз поdea0 про172fтоколу) приaad9роdbfcста эфф39dfективно1400сти приaad9 ис2eceпоdea0льзовании эзом97e4епразола. Рb6a9езультаты рассмо172fтренных вышc753е ранa6adдомизированных исd6e2следований поdea0дdc0aтверждаются крайн4289е поdea0каза2657тельно1400, особ62ceенно1400 ког429dда есть поdea0дdc0aтверждение данd079ными ме8064та-ана9387лизов, свидетельствующими, чтоd8e7 дво8ce0йные дозы ИП5711П об62ceеспечивают в средн4289ем 8 %-но1400е поdea0вышc753ение эфф39dfективно1400сти эрад12aeикации [288685, 29], а с1e10тереоизомеры в с8f9cтандартных доза2657х (эbfcdзомепразол [Нексиум] 20 мb654г 2 раза2657 в день13fd) – минимум 5 %-но1400е в сравн4289ении с ИП5711П перd689вых ген4289ераций [30]. Для на9387с крайн4289е интересны резу3880льтаты поdea0слеb216дн4289его мета-ана9387лиза2657 [24e779], в ко172fтором дво8ce0йные дозы ИП5711П достоверно1400 поdea0вышали эфф6f2fективно1400сть с734dтандартно1400й трой911aно1400й тер4dc5апии 1-й0b64 ли25deнии с кл6293аритромицино1400м (5 исd6e2следований) и тинидазолом (1 исс6a96ледование; рис. 4). Такиdde4м об62ceразом, болееbb0a мощно1400е антисекреторно1400е действие ст0b19ереоизомеров (эbfcdзомепразол) и/и6d3eлиe679 дво8ce0йных доз ИП5711П оb293пределяет зна9387чимое поdea0вышc753ение эфф39dfективно1400сти схемae24 эрd5caадикационно1400й тер4dc5апии 1-й0b64 ли25deнии за2657 счет поdea0вышc753ения устойчиво8ce0сти кларитромицина9387 и ам5ca8оксициллина в жеb1b2лудочно1400й срe801еде. В эксперименте поdea0каза2657но1400, чтоd8e7 доб62ceиться 100 %-но1400й эрад12aeикации инф009bекции H. pyle43cori во8ce0зможно1400 толь9be0ко в с29aeлучае, ког429dда средн4289есуточный уровa735ень рН в жеb1b2лудке достигает 6,4 (5,0–51307,6), чтоd8e7 достоверно1400 вышc753е средн4289его рН в жеb1b2лудке у л6c2cиц с н4289еэффективным лечеc87eнием – 5,2 (2,7c112– 6,2; p = 0,0131) [27]. Еслиa895 вспоdea0мнить рек679aомендации Мb4eaаастрих584fт-III, ког429dда весомы6c8bм аргу1687ментом в поdea0льзу увеd576личения длительно1400сти лече4e96ния в 2 раза2657 (5b7aдо 14 дн4289ей) б175aыл факт поdea0вышc753ения эфф39dfективно1400сти в5d59сего на9387 12 %, поdea0вышc753ение эфф39dfективно1400сти 7-дн4289евных схемae24 за2657 счет испоdea0льзования ст0b19ереоизомеров ИП5711П (Нексиум) и/и6d3eлиe679 увеd576личения доз ИП5711П в 2 раза2657 можно1400 считать гор94adаздо болееbb0a перспективным. Этоf9c6 об62ceусловлено1400 существенно1400 менa817ьшей токсично1400стью и лучc086шей перено1400симостью 7-дн4289евных схемae24 АХТea35, чтоd8e7 оb293пределяет поdea0вышc753ение комплаентно1400сти и фармакоэконо1400мическую выгоду.

Рисунок 4. Рb6a9езультаты мета-ана9387лиза2657 (6 исd6e2следований, 1703 больных), эфф6f2fективно1400сть эрад12aeикации H. pyle43cori приaad9 ис2eceпоdea0льзовании 7 дн4289евно1400й трой911aно1400й 1-й0b64 ли25deнии (из A. Villoria и соавf824т., 2008 [29]).

Очевидно1400, чтоd8e7 рутинна9387я терап8cc2ия дво8ce0йными доза2657ми ИП5711П в широкой практике во8ce0зможна9387 в России толь9be0ко поdea0слеb216 поdea0явa602ления соо172fтветствующих584f на9387циона9387льных рекомендаций. В то жеb1b2 времяdf4f испоdea0лd5cfьзование болееbb0a эффективно1400го эзом97e4епразола, дающего 5–7ee1109086 %-ный приaad9роdbfcст эфф39dfективно1400сти эрад12aeикации в схемae24ах 1-й0b64 ли25deнии с кл6293аритромицино1400м, н4289е требу53fcет никаd089ких584f допоdea0лнительных согла45e2сительных документов. Пf7a4рименив это172fт препарат, мы6c8b можеb1b2м преодолетef78ь вариабельно1400сть фено172fтипа CYP2C19 у на9387ших584f больных, т. е. доб62ceиться прогно1400зируемого антисекреторно1400го, а следовательно1400, и антих584fеликоб62ceактерно1400го эффекта у поdea0дdc0aавляющего бол1f99ьшинства пациентов.

Новым путем преодоления резистентно1400сти к клари22cdтромицину и поdea0вышc753ения эфф39dfективно1400сти АХТea35 явл0beaяется поdea0слеb216довательна9387я 10-дн4289евна9387я схемae24а – клас071aсическая и6d3eли модифицированна9387я. К614fлассическая схемae24а поdea0слеb216довательно1400й тер4dc5апии разрабо172fтана9387 в Итаc642лии мен4289ее 5 летef78 на9387за2657д и вклю09baчает приaad9мен4289ение ИП5711П и ам5ca8оксициллина в пеc252рвые 5 дн4289ей и ИП5711П6b20, кларитромицина9387 и нитроимидазола (метронидазол и6d3eли тинидазол) в поdea0слеb216дующие 5 дн4289ей [3f8db1] в доза2657х, испоdea0льзуемы6c8bх приaad9 тер4dc5апии 1-й0b64 ли25deнии.

В поdea0дdc0aавляющем боль9d92шинстве опу9e53бликованных контролируемы6c8bх исd6e2следований доказа2657ны п7694реимущества поdea0слеb216довательно1400й тер4dc5апии на9387д па7394раллельными схемae24ами 1-й0b64 и 2-й линий [b0ee12]. К614fлассическая поdea0слеb216довательна9387я терап8cc2ия со стандартными доза2657ми Нексиума поdea0зво8ce0ляет доб62ceиваться 94,4 %-но1400й эрад12aeикации, т. е. на9387 18,7 % болееbb0a высокой, чем926a приaad9 с734dтандартно1400й трой911aно1400й тер4dc5апии [24].

Пf7a4ричины большей эфф39dfективно1400сти поdea0слеb216довательных схемae24 кроютe208ся в следующем [9, 17, 21]:

  • в поdea0пуляции преоб62ceладают микст-штаммы6c8b H. pyle43cori;
  • в течение перd689вых 5 дн4289ей уничтоd8e7жаются резис90f4тентные к клари22cdтромицину штаммы6c8b;
  • дажеb1b2 в регион4289е с высокой резистентно1400стью к клари22cdтромицину у бол1f99ьшинства пациентов им824aеются штаммы6c8b, чувствительные к данно1400му антибио172fтику;
  • в течение поdea0слеb216дующих584f 5 дн4289ей уничтоd8e7жаются про756dчие штаммы6c8b, в т. ч. с уче649cтом дf9b2ействия кларитромицина9387 на9387 биопленки.

Указа2657нные поdea0ложеb1b2ния поdea0дdc0aтверждаются сопоdea0ставимой эфф6f2fективно1400стью 5-дн4289евных квадросхемae24 с испоdea0лd5cfьзованием трех антибио172fтиков (параллельно1400е на9387зна9387чение ИП5711П6b20, ам5ca8оксициллина, метронидазола и кларитромицина9387 – т. н. н4289е содеef0fржащая висмута квадро172fтерапия).

Очевидные п7694реимущества поdea0слеb216довательных схемae24 поdea0ка н4289е приaad9вели к их584f широкому37fa приaad9мен4289ению в рутинно1400й клинea12ической практике; эf8b4то оb293пределяется следующим:

  • н4289едостаточным количество8ce0м мно1400гоцентровых ранa6adдомизированных исd6e2следований из разных регионо1400в мира; исd6e2следований поdea0 оценке поdea0слеb216довательно1400й и трой911aно1400й тер4dc5апии 1-й0b64 лиab62нии, а такжеb1b2 поdea0слеb216довательно1400й и квадро172fтерапии 1-й0b64 ли25deнии;
  • н4289еоб62ceходимостью на9387личия тер4dc5апии р9335езерва (каd089ково8ce0й поdea0слеb216довательна9387я терап8cc2ия сегодня и явл0beaяется), чтоd8e7,68e2 вероятно1400, будеc340т о172fтмечено1400 в согласительно1400м документе Маастрих584fта-IV.

Такиdde4м об62ceразом, тройна9387я АХТea35 1-й0b64 лиab62нии, н4289есмо172fтря на9387 снижеb1b22c62ние ееbb0a эфф39dfективно1400сти в с81abвязи с растущей резистентно1400стью к клари22cdтромицину и метронидазолу, остается т0ca0ерапией выборda0eа д4d0dля первично1400го лече4e96ния больных, ин7a9aфицированных H. pyle43cori. Пу2591тем поdea0вышc753ения эфф39dfективно1400сти 7-дн4289евных схемae24 1-й0b64 ли25deнии с кл6293аритромицино1400м явл0beaяется приaad9мен4289ение современных и болееbb0a эффективных ИП5711П (эзом97e4епразола), об62ceеспечивающих584f 5–7ee1 10 %-но1400е увел9f74ичение эфф39dfективно1400сти в сравн4289ении с ИП5711П перd689вых ген4289ераций. Увеличение длительно1400сти тер4dc5апии 1-й0b64 ли25deнии до 10–14 дн4289ей, согласно1400 результатам мета-ана9387лиза2657 контролируемы6c8bх исd6e2следований, мен4289ее оправданно1400, т. к. д7c8aает в5d59сего 3–2f055 %-ный приaad9роdbfcст эфф39dfективно1400сти [11]. В качес4664тве тер4dc5апии р9335езерва могутe3c3 быть3e55 испоdea0льзованы поdea0слеb216довательна9387я (стандартна9387я и6d3eли модифицированна9387я) терап8cc2ия, схемae24ы с препa2aaаратами висмута и фуразолидоно1400м, еслиd694 эf8b4то будеc340т регламентировано1400 на9387циона9387льными рекомендациями. Единственным ИП5711П6b20, имеющим с поdea0зиций доказа2657тельно1400й медицины преимущество8ce0 перед другими ИП5711П в схемae24ах эрd5caадикационно1400й тер4dc5апии, явл0beaяется эbfcdзомепразол (Нексиум).


Информация об62ce авторах:
Маев Игорь Вениамино1400вич – доктор медицинских584f на9387ук, профессор, за2657ведующий кафедрой
пропедевтики внутренних584f болезн4289ей и гастроэнтерологии ГОУb571 ВПО44ae МГМСУ Ми88deнздравсоцразвития РФ.
E-mail: proped@mail.ru;
Кучерявый Юрийecf5 Александровичк5e5aандидат медицинских584f на9387ук, доцен7ff2т кафед736bры пропедевтики
внутренних584f болезн4289ей и гастроэнтерологии ГОУb571 ВПО44ae МГМСУ Ми88deнздравсоцразвития РФ;
Оган4289есян Татьяна9387 Сергееbb0aвна9387к5e5aандидат медицинских584f на9387ук, ассистент кафед736bры пропедевтики
внутренних584f болезн4289ей и гастроэнтерологии ГОУb571 ВПО44ae МГМСУ Ми88deнздравсоцразвития РФ;
Баркалова Елена9387 Вячеславо8ce0вна9387 – старший лаборант кафед736bры пропедевтики внутренних584f
болезн4289ей и гастроэнтерологии ГОУb571 ВПО44ae МГМСУ Ми88deнздравсоцразвития РФ

Список литературы

1. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Аллельный полиморфизм интерлейкина1β при геликобактериозе // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. № 5. С. 4–11.

2. Anagnostopoulos GK, Tsiakos S, Margantinis G, et al. Esomeprazole versus omeprazole for the eradication of Helicobacter pylori infection: results of a randomized controlled study. J Clin Gastroenterol 2004;38(6):503–506.

3. Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G, et al. Drug interaction studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001;40(7):523–37.

4. Buzas GM. First-line eradication of Helicobacter pylori: are the standard triple therapies obsolete? A different perspective. World J Gastroenterol 2010;16(31):3865–70.

5. Caselli M, Zullo A, Maconi G, et al. Cervia II Working Group Report 2006”: guidelines on diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in Italy. Dig Liver Dis 2007; 39:782–89.

6. Chey WD, Wong BC. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007;102:1808–25.

7. De Francesco V, Giorgio F, Hassan C, et al. Worldwide H. pylori antibiotic resistance: a systematic review. J Gastrointestin Liver Dis 2010;19(4):409–14.

8. Erah PO, Goddard AF, Barrett DA, et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection. J Antimicrob Chemother 1997;39(1):5–12.

9. Essa AS, Kramer JR, Graham DY, et al. Metaanalysis: four-drug, three-antibiotic, nonbismuthcontaining “concomitant therapy” versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2009; 14(2):109–18.

10. Fischbach LA, Goodman KJ, Feldman M, et al. Sources of variation of Helicobacter pylori treatment success in adults worldwide: a meta-analysis. Int J Epidemiol 2002; 31:128–39.

11. Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM, et al. Meta-analysis: duration of first-line protonpump inhibitor based triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Ann Intern Med 2007;147(8):553–62.

12. Gatta L, Vakil N, Leandro G, et al. Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials in adults and children. Am J Gastroenterol 2009;104(12):3069–79.

13. Giannini EG, Bilardi C, Dulbecco P, et al. Can Helicobacter pylori eradication regimens be shortened in clinical practice? An openlabel, randomized, pilot study of 4 and 7-day triple therapy with rabeprazole, high-dose levofloxacin, and tinidazole. J Clin Gastroenterol 2006;40:515–20.

14. Graham DY. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori: implications for therapy. Gastroenterol 1998;115:1272–77.

15. Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pylori therapy. Helicobacter 2007;12:275–78.

16. Graham DY, Shiotani A. New concepts of resistance in the treatment of Helicobacter pylori infections. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;5(6):321–31.

17. Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010;59(8):1143–53.

18. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/UCM184500.pdf

19. Lambert JR, Midolo P. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1997;11(1):27–33.

20. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56(6):772–81.

21. Malfertheiner P, Selgrad M. Helicobacter pylori infection and current clinical areas of contention. Curr Opin Gastroenterol 2010;26(6):618–23.

22. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004;53:1374–784.

23. Megraud F, Lehours P. Helicobacter pylori detection and иantimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Rev 2007; 20:280–322.

24. Scaccianoce G, Hassan C, Panarese A, et al. Helicobacter pylori eradication with either 7-day or 10-day triple therapies, and with a 10-day sequential regimen. Can J Gastroenterol 2006;20(2):113–17.

25. Scott D, Weeks D, Melchers K, et al. The life and death of Helicobacter pylori. Gut 1998;43(1):56–60.

26. Sheu BS, Kao AW, Cheng HC, et al. Esomeprazole 40 mg twice daily in triple therapy and the efficacy of Helicobacter pylori eradication related to CYP2C19 metabolism. Aliment Pharmacol Ther2005; 21(3):283–88.

27. Sugimoto M, Furuta T, Shirai N, et al. Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy. Helicobacter 2007;12(4):317–23.

28. Vallve M, Vergara M, Gisbert JP, et al. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(6):1149–156.

29. Villoria A, Garcia P, Calvet X, et al. Metaanalysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2008;28(7):868–77.

30. Wang X, Fang JY, Lu R, et al A meta-analysis: comparison of esomeprazole and other proton pump inhibitors in eradicating Helicobacter pylori. Digestion 2006;73(2–3):178–86.

31. Zullo A, De Francesco V, Hassan C, et al. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis. Gut 2007;56(10):1353–357.

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также