Какие схемы лечения инфекции Helicobacter pylori нужны нам сегодня?

01.07.2011
Просмотров: 688

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

Тройная терапия первой линии, несмотря на ее снижающуюся эффективность, что обусловлено растущей резистентностью к кларитромицину и метронидазолу, остается терапией выбора для первичного лечения больных, инфицированных Helicobacter pylori. Путем повышения эффективности 7-дневных схем первой линии с кларитромицином является применение современных и более эффективных ингибиторов протонной помпы (ИПП), таких как эзомепразол, обеспечивающих 5–10 %-ное преимущество над ИПП первых генераций (неизомеров). В качестве терапии резерва в России могут быть использованы последовательная (стандартная или модифицированная) терапия, схемы с амоксициллином, препаратами висмута и фуразолидоном, если это будет регламентировано национальными рекомендациями.

После о5247тbc6aкрытия роли инфекe8ecции Helicobacter pylodb60ri в каf383честве этиeb28ологического фактора хрониd647ческого гастрита и я158eзвенно2265й болезни во8e96зоdf65бладала точ9f0aка зрения, будто данныd563е заd117болевания можно2265 из13f7лечить весьма прост87f0ым споc61aс8991оdf65бомпри307fменеa46aнием антихe4154600еликоdf65бактерно2265й (т. н. эa2c6радикационно2265й) тера17eeпии (АХТ76c4). Одна7e0fb159ко два с лишнd8a6им десятилет52ebия практического при307fмеc4a3неa46aния АХТ76c4 и с026fо5247тни проведенных клиническихe415 иссd0cfледований одно2265зна7e0fчно2265 гово8e96рят оdf65б о5247тсутствии гарантированно2265го успе17e4ха внеa46a заd117висимости о5247т выбранно2265й сх00d0емы тера17eeпии.

Инт777cерес ученых к проdf65блеме неa46aдостаточно2265й эc2f6ффективно2265сти эра8b26дикационных сх00d0ем поc61aд9d4eчеркивается к6072олоссальным числом публикаций, вa004ключившим более2ef8 100 ме9ad0та-ана7e0fлизов контролируемыef16х иссd0cfледований, пfca3освященных разлиc18dчным аспектам АХТ76c4 (см. табли8f4dцу).

Как сле3041дует из табли8f4dцы, нc432аибольшее2ef8 число ме9ad0та-ана7e0fлизов поc61aсвяb17fщено2265 сх00d0емам 1-йe9b8 лиf6b1нии133b, традиционно2265 включающим Иed45ПП, кларитромицин и амокс66deициллин (и1275ли метронидазол). Инт777cерес ученых впоc61aлнеa46a опdce9равдан, т. к. заd117 поc61aсле7693дние годы эфф28e4ективно2265сть тр9147ойно2265й тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии прогрессивно2265 сн9ee0ижается [17], давно2265 у2c4bже9493неa46aдо5247тягивая” до рекомdc84ендованно2265го известным Маастрихe415тским соbdc2глашением (Мa394аастрихe415т-III, 2005) 80 %-но2265го уровня [20c258]. В рекомендациях Амеa5b7риканского колледжа гастроэнтерологии, о4d62публикованных вскоре поc61aсле7693 поc61ab45fявления соглb02aашения Мa394аастрихe415т-III и допускающихe415 при307fменеa46aние тр9147ойно2265й тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии133b, о5247тмечено2265, чтоa368 эфф28e4ективно2265сть эраeaabдикации при307f э56e6том колеблет52ebся в пре5ab5делах 70–85 % [7a996]. Подоdf65бна7e0fя ситуация п51e6рослеживается и в Италиcdcdи, где на7e0fциона7e0fльные рекb64dомендации рабочей гру3ebaппы Ceeea5rvia-II поc61aд9d4eчеркивают, чтоa368 эфф28e4ективно2265сть стан3f95дартных эра8b26дикационных сх00d0ем “очень сильно2265 сa616низилась”, но2265, неa46aсмо5247тря на7e0f это8e9e, тройные сх00d0емы тера17eeпии остались в каf383честве сх00d0ем 1-йe9b8 лиf6b1нии [5]. Ана7e0fлогичным оdf65бразом в неa46a так давно2265 опубb115ликованно2265м проекте рекомендаций Упр2305авления поc61a контролю к8d0fачества пищевых продуктов и лекарственных ср305eедств СШАc8b5 (Food and Drug1da6 Administation (FDA) [292b18]H. pylodb60ri – ассоциированна7e0fя язвенна7e0fя б412bолезнь двена7e0fдцатиперстно2265й кишки у взрослых: разрабо5247тка сх00d0ем лечеf216ния” также9493 о5247тмечена7e0f неa46aоdf65бходимость при307fмеc4a3неa46aния станд2836артно2265й тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии.

Как практикующему врачу на7e0fйти правильный о5247твет в сложно2265й ситуации, когдd3deа даже9493 ведущие мировd232ые эксперты разошлись во8e96 мнеa46aниях, гово8e96ря, чтоa368,8384 с одно2265й сadcfтороны,име64e8ются очевидные доказаd117тельства неa46aпри307fемлемо низкой эc2f6ффективно2265сти сх00d0ем АХТ76c4 1-йe9b8 лиf6b1нии” [17], а с друг0505ойчтоa368 “стандартна7e0fя тройна7e0fя те03d7рапия 1-йe9b8 лиf6b1нии остается терап5157ией в700dыбора во8e96 всем миa147ре” [21]? Чтоdf65бы разоdf65браться в это8e9e0825й неa46aпрост87f0ой ситуации, неa46aоdf65бходимо на7e0fйти о5247тветы на7e0f ряbcbeд важнеa46aйшихe415 во8e96просов: поc61a23d2че0291му сн9ee0ижается эфф28e4ективно2265сть стан3f95дартных сх00d0ем 1-йe9b8 лиf6b1нии133b, поc61a23d2че0291му этиeb28 сх00d0емы до сихe415 реb7dcкомендуются (и, видимо, будут77c8 рекомендоваться согласно2265 неa46aопубb115ликованно2265му поc61aка решению экac44спертов Маастрихe415т-IV), чтоa368 мыef16 може9493м дать взаd117мен?

Очевидно2265, чтоa368 главно2265й при307fчи62b1но2265й сниже9493ния эc2f6ффективно2265сти станд2836артно2265й эраd330дикационно2265й тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии явля4869ется раст3554ущая резистентно2265сть к бbc50азовым антихe415еликоdf65бактерным ср305eедствам – метронидазолу и кла2425ритромицину [17, 22], поc61aско4bafльку проведенный еще в 2002 г. мета-ана7e0fлиз поc61aказаd117л, чтоa368 сни7159же9493ние эc2f6ффективно2265сти тройных сх00d0ем эраeaabдикации с клари7da9тромицино2265м оdf65братно2265 коррелирует с рост87f0ом резистентно2265сти к э56e6тому антибио5247тику [17bd10]. Кроме того, в поc61aсле7693дующем систематическом оdf65бзоре (2007) поc61aказаd117но2265, чтоa368 эфф28e4ективно2265сть эраeaabдикации 80 % и вышеc6be неa46a достигалась в большей части иссd0cfледований, проведенных в страна7e0fх Южно2265й и Центр0795ально2265й Европы (Франция, И6cfaталия, Испания и Турциa578я), где о5247тмечается высfbd5окая часто5247та резистентно2265сти (п957cримерно2265 18,5 %) к кла2425ритромицину (рис. 1) [15]. Более2ef8 че0291м поc61aлувеково8e96й опыт шиea0bрокого при307fмеc4a3неa46aния антибактериальных ср305eедств свидетельствует, чтоa368 этиeb28 пр05e4епараты часто при307fме7de6нялись неa46aоправданно2265 (на7e0fпри307fмер, при307f вирусных инфекциях), о5247тчасти оdf65бъясняя неa46aуклонный рост87f0 антибактериально2265й резистентно2265сти, в т. ч. и у широко распрост87f0ранеa46aнно2265й в поc61aпуляции б267dактерии H. pylodb60ri.

Исходя из при307fведенных данныf86aх, каже9493тся пар9e2eадоксальным п15d3родолже9493ние столь шиea0bрокого при307fмеc4a3неa46aния тр9147ойно2265й сх00d0емы АХТ76c4 с клари7da9тромицино2265м. За0278 3 года поc61aсле7693 опубликования результатов Мa394аастрихe415т-III (2007–2009) стали досту40eaпными реb034зультаты более2ef8 40 иссd0cfледований, пfca3освященных эраd330дикационно2265й тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии133b, в ко5247торых свышеc6be 60 % в95fbключенных пациентов поc61aлучали стан110aдартную тройную терапию с клари7da9тромицино2265м. Ана7e0fлиз даbceeнных литературы (более2ef8 100 иссd0cfледований, ме9ad0та-ана7e0fлизов и систематическихe415 оdf65бзоров) заd117 пери452bод с 199443a7 поc61a 2009 г. поc61aд9d4eтвердил, чтоa368 поc61aказаd117тель эc2f6ффективно2265сти станд2836артно2265й тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии с клари7da9тромицино2265м тол29d7ько в 18 % сf3f6лучаев превышал 85 % и при307fмерно2265 в 60 % сf3f6лучаев неa46a достигал 80 % [17].

Возникает во8e96прос: поc61a23d2че0291му указаd117нный пар9e2eадокс имее2ef8т место? Беb58dзусловно2265 Мa394аастрихe415т-III неa46a реко2f37мендует при307fменять кларитромицин, ес8d01ли поc61aрог резистентно2265сти H. pylodb60ri к э56e6тому антибио5247тику достигает 15–4e4e276bf0 %. Мало комуe610 известно2265, чтоa368 данныeba8й тезис устраивал неa46a тол29d7ько участников конг1e62ресса, но2265 и комп4b2dании – произво8e96дители пр87dfепаратов дd47cля тр9147ойно2265й тера17eeпии, осоdf65бенно2265 выпускавшие к3202омбинированные пр05e4епараты дd47cля эраeaabдикации (т. н. 3 в 1). В то же9493 вреef5aмя это8e9e поc61aложе9493ние соглb02aашения Мa394аастрихe415т-III практически малопри307fгодно2265 неa46a тол29d7ько дd47cля врач9c23ей России, но2265 и дd47cля бdbd3ольшинства практикующихe415 врач9c23ей заd117падных стран в сa057вязи с о5247тсутствием оdf65бщедоступно2265й информации о часто5247те антибактериально2265й резистентно2265сти в различных региона7e0fх [20c258].

Прf934ичины такого неa46aсоо5247тветствия м4dbfогут бы7554ть следующими:

  1. В о5247тдельных страна7e0fх стандартна7e0fя тройна7e0fя те03d7рапия явля4869ется единственно2265й, официально2265 разрешенно2265й к при307fменеa46aнию в 1-йe9b8 лиf6b1нии; неa46a во8e96 всех страна7e0fх пр05e4епараты висмута разр7120ешены к при307fменеa46aнию в каf383честве компоc61aнеa46aнтов эра8b26дикационных сх00d0ем.
  2. Стандартизаd117ция поc61aд9d4eхо4399да к лечению инфекe8ecции H. pylodb60ri оdf65блегчает рабо5247ту практикующихe415 врач9c23ей (неa46a нужно2265 “дер03a4жать в голове” разл0918ичные комбина7e0fции).
  3. Прf934именеa46aние трех-00ec, а неa46a четырехкомпоc61aнеa46aнтных сх00d0ем с унифи377dцированным при307fемом лекарств 2 разаd117 в деньe89c упрощает рa761ежим лечеf216ния пациента, чтоa368 мf31bоже9493т влиять на7e0f комплаентно2265сть, а следовательно2265, и на7e0f эфф28e4ективно2265сть тера17eeпии.
  4. Важно2265сть испоc61aльзования кларитромицина7e0f в сх00d0емах эраd330дикационно2265й тера17eeпии с учето073bм его специфического дейст85f9вия на7e0f биопленки и поc61aзитивно2265го межлекарственно2265го взаd117имодейст85f9вия с Иb73dПП (заd117 счет оdf65бщего мет0412аболизма через CYP3A4 о5247тмечается поc61aвышеc6beние площади поc61aд9d4e криво8e96й “концентрация–вреef5aмядd47cля эзоме1b57празола) [3], чтоa368 ведет к у701dсилению антисекреторно2265го эффекта Иb73dПП и как2085 с1ef0ледствие – к поc61aвышеc6beнию эффекта АХТ76c4.
  5. Влияние фармацевтическихe415 компаний, ко5247торые произво8e96дят пр05e4епараты дd47cля тр9147ойно2265й тера17eeпии, осоdf65бенно2265 к3202омбинированные (3 в 1), и яff53вляются споc61aнсорами консенсусных ко6f62нференций (чтоa368 делать с на7e0fлаже9493нным произво8e96дство8e96м ком4444бинированных и удоdf65бных дd47cля больно2265го пр87dfепаратов 1-йe9b8 лиf6b1нии133b, ес8d01ли т6076акая те03d7рапия вдруг станеa46aт неa46aактуально2265й?).
  6. Споc61aсоdf65бно2265сть H. pylodb60ri при307fоdf65бретать резистентно2265сть и к но2265вым, все чаще на7e0fзна7e0fчаемыef16м преп43b0аратам резерf48fва (лево8e96флоксацин; рис. 2 [7]) в неa46aко5247торой степ242bени “охлаждаетf74d пыл” сторо7bd1нников испоc61aльзования альтерна7e0fтивных сх00d0ем в каf383честве тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии. Поэ56e6тому в бc8baольшинстве регионо2265в мира представители гру3ebaппы фторхино2265лоно2265в неa46a яff53вляются препаратом в700dыбора дd47cля проведения эмпирической тера17eeпии [13]. С друг0505ой сadcfтороны, неa46aоdf65бходимо сохранеa46aние резерf48fва антибактериальных пр87dfепаратов в случае неa46aэc2f6ффективно2265сти сх00d0ем 1-йe9b8 и 2-й линий лc004ибо при307f неa46aво8e96зможно2265сти ихe415 при307fмеc4a3неa46aния.

Поче0291му же9493 о5247тсутствуют сх00d0емы тера17eeпии, гарантирующие 100 %-н4dcbую эрадикацию?

Эт48bfо мf31bоже9493т бы7554ть оdf65бусловлено2265 следующими оdf65бстоятельствами:

  • осоdf65бенно2265стями микроорганизма (антимикроdf65бна7e0fя резистентно2265сть, формирование микст-штаммов);
  • неa46aдостаточно2265й концентрацией антибактериально2265го препарата в же9493лудке (выраже9493нна7e0fя гиперацидно2265сть, быстрf84cый метаболизм Иed45ПП, испоc61a675cльзование Иb73dПП старых генеa46aраций и др.);
  • вариабельно2265стью индивидуально2265го о5247твета организма-хозяина7e0f на7e0f прово8e96димое лече91e7ние [1];
  • реинфицированием в результате орально2265-орально2265й передb85dачи инфекe8ecции, чтоa368 требу90e6ет проведения внутрисемейно2265й профиd4e7лактики инфекe8ecции;
  • комбина7e0fцией вышеc6beуказаd117нных факторов.

Биологические осоdf65бенно2265сти инфекe8ecции H. pylodb60ri уникальны, чтоa368 о5247тражается и в споc61aсоdf65бно2265сти б267dактерии при307fоdf65бретать антимикроdf65бную резистентно2265сть. Масса баc9e5ктерий в же9493лудке че9311ловека, длительный пери452bод перси0b95стирования инфекe8ecции при307fво8e96дят к формированию субпоc61aпfb57уляций, пу43bfсть и весьма м5c26алочисленных, резистентных к разлиc18dчным антибио5247тикам [14]. Напри307fмер, ес8d01ли споc61aнтанна7e0fя часто5247та мута4172ций, при307fво8e96дящихe415 к определенно2265му типу резистентно2265сти, составляет 1 на7e0f 10 млн и при307f э56e6том на7e0fличествуют 50 млн мик3f15роорганизмов, весьма вероятно2265 при307fсутствие неa46aбольшой поc61aпуляции с такого рода резистентно2265стью. Прf934и испоc61aл3efdьзовании тол29d7ько одно2265го препарата неa46aбольшая устойчивая к неa46aму поc61aпуляция баc9e5ктерий мf31bоже9493т выжить и рекa218олонизировать же9493лудок. К чd93fислу методов, поc61aзво8e96ляющихe415 реша0fd0ть эту проdf65блему, о5247тно2265сятся уве2726личение дозы и длительно2265сти при307fмеc4a3неa46aния неa46aко5247торых пр87dfепаратов, одно2265временно2265е испоc61a675cльзование неa46aсколькихe415 антибио5247тиков (од8336ин из ко5247торых скcb7bорее2ef8 вс36cdего уничтоa368жит резc3f4истентный штамм) лc004ибо предварительна7e0fя те03d7рапия лекарственными ср305eедствами, зна7e0fчительно2265 снижающими колонизаd117ционную пло5247тно2265сть (на7e0fпри307fмер, Иb73dПП и1275ли преп43b0аратами ви5fdeсмута), чтоa368 делает выжи716cвание мелкихe415 резистентных поc61aпfb57уляций менеa46aе вероятным, хо5247тя зна7e0fчимой доказаd117тельно2265й базы01b0 состоятельно2265сти такой тактd92cики поc61aка неa46aт [17].

В на7e0fстоящее2ef8 вреef5aмя устано2265влено2265, чтоa368 резистентно2265сть H. pylodb60ri к преп43b0аратам висмута неa46a вст6ebbречается [19], а к амокс66deициллину, фуразf630олидону и тетрациклину в бc8baольшинстве регионо2265в регистрируется крайнеa46a редко [23]. С учето073bм того, чтоa368 в России пр05e4епараты висмута и фуразf630олидон заd117регистрированы, до сихe415 поc61aр неa46aт каf383чественно2265го тетрациклина7e0f, а антимикроdf65бна7e0fя резистентно2265сть H. pylodb60ri практически неa46a изучена7e0f, на7e0fиболее2ef8 перспективными ср305eедствами АХТ76c4 представляются именно2265 пр05e4епараты висмута, амокс66deициллин и фуразf630олидон, во8e96зможно2265 в комбина7e0fции с клари7da9тромицино2265м в сх00d0емах поc61aсле7693довательно2265й тера17eeпии, о че0291м буде2e09т сказаd117но2265 ниже9493. Одна7e0fb159ко рег96c2ламентировать такой поc61aд9d4eход м4dbfогут тол29d7ько решения на7e0fциона7e0fльных консенсусов.

Внутренняя среда же9493лудка определенно2265 влияет на7e0f успешно2265сть эраeaabдикации H. pylodb60ri, т. к. б267dактерии на7e0fходятся в неa46aрепли8f4dцирующемся, но2265 жизнеa46aспоc61aсоdf65бно2265м состоянии (т. е. стано2265вятся фено5247типически резис2df9тентными), когдd3deа ур7b82овень ее2ef8 pH составляет о5247т 3 до 6 [25]. Повышеc6beние pH вышеc6be 6 даетf74d бактериям во8e96зможно2265сть пе2110рейти в репликативно2265е состbec6ояние, когдd3deа они стано2265вятся чувствительными к амокс66deициллину и кла2425ритромицину. Прf934и тех же9493 зна7e0fчениях рН о5247тмечается на7e0fибольшая устойчиво8e96сть (максимальный пери452bод поc61aлураспада) указаd117нных антибио5247тиков [8]. Эти фак6c04ты стали теоретическим оdf65босно2265ванием разрабо5247тки сх00d0ем эраeaabдикации с испоc61a675cльзованием дво8e96йных доз Иb73dПП (2 и1275ли 4 разаd117 в деньe89c) и/и1275ли29e5 сх00d0ем с испоc61a675cльзованием на7e0fиболее2ef8 эффективных стер4cc1еоизомеров Иb73dПП (эзом80aaепразол 20 и 40 мгbeb8 2 разаd117 в деньe89c) [2, 117866]. Так, при307f испоc61aл3efdьзовании дво8e96йно2265й сх00d0емы – амокс66deициллина в соче9e5dтании с Иb73dПП 4 разаd117 в деньe89cэфф28e4ективно2265сть эраeaabдикации H. pylodb60ri был17c3а на7e0f 27 % вышеc6be, че0291м при307f испоc61aл3efdьзовании Иb73dПП 2 разаd117 в деньe89c (!) [117866]. Неc2eaльзя неa46a о5247тметить реb034зультаты одно2265го из пе7e4eрвых контролируемыef16х иссd0cfледований поc61a сравнительно2265й оценке при307fмеc4a3неa46aния омепразола и эзоме1b57празола в сх00d0емах эраd330дикационно2265й тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии [2], проведенно2265й в Греции. Авторами о5247тмечено2265, чтоa368,8384 во8e96-пе7e4eрвых, во8e96зможно2265 при307fменеa46aние эзоме1b57празола в дозеd35a 40 мгbeb8 1 раз в деньe89c, а во8e96 вторых, такой рa761ежим на7e0f 10 % эффективнеa46aе сх00d0ем с оd7a3мепразолом в дозеd35a 20 мгbeb8 2 разаd117 в деньe89c. Кроме того, удa440алось доказаd117ть, чтоa368 при307fменеa46aние эзоме1b57празола поc61a 40 мгbeb8 2 разаd117 в деньe89c на7e0f 25 % эффективнеa46aе сх00d0ем с оd7a3мепразолом и на7e0f 15 % – сх00d0емы со станд2836артно2265й до7067зой эзоме1b57празола (рис. 3).

В другом исследовании, проведенно2265м в Гонконге и Тайванеa46a, поc61aказаd117но2265, чтоa368 испоc61a675cльзование эзоме1b57празола поc61a 40 мгbeb8 2 разаd117 в деньe89c на7e0f 7–9 % увеличивает эфф28e4ективно2265сть эраeaabдикации [26]. Эт48bfо указd2bfывает на7e0f преимущество8e96 сх00d0емы с эзоd7a3мепразолом, но2265 неa46a столь выраже9493нно2265е, как2085 в преfdb7дшествующей европейской рабо5247те. Прf934ичина7e0f это8e9eго кроется в генеa46aтическом поc61aлиморфизме гена7e0f CYP2C19, ко5247торый, как2085 известно2265, в существенно2265й степ242bени опредace6еляет эфф28e4ективно2265сть Иb73dПП. Авторы, зна7e0fя, чтоa368 быстfd62рых мета6952болайзеров Иb73dПП (о5247тсутствие мута4172ций гена7e0f CYP2C19) в азиатской поc61aпуляции вс36cdего 25–4e4e30 % про5247тив 90–98 % в Европе, провели паb18aциентам генеa46aтическое исследование. Оказаd117лось, чтоa368 у быстfd62рых мета6952болайзеров при307fменеa46aние дво8e96йных доз эзоме1b57празола поc61aзво8e96ляет преодолевать генеa46aтический поc61aлиморфизм гена7e0f CYP2C19, чтоa368 дало в это8e9e0825й субпоc61aпуляции те же9493 16,0 (ана7e0fлиз ITTbfd5) и 17,3 % (ана7e0fлиз поc61a про5247токолу) при307fрост87f0а эc2f6ффективно2265сти при307f испоc61aл3efdьзовании эзоме1b57празола. Р7dccезультаты рассмо5247тренных вышеc6be р3780андомизированных иссd0cfледований поc61aд9d4eтверждаются крайнеa46a поc61aказаd117тельно2265, осоdf65бенно2265 когдd3deа есть поc61aд9d4eтверждение да08a4нными ме9ad0та-ана7e0fлизов, свидетельствующими, чтоa368 дво8e96йные дозы Иb73dПП оdf65беспечивают в среднеa46aм 8 %-но2265е поc61aвышеc6beние эc2f6ффективно2265сти эраeaabдикации [210be8, 29], а ст0758ереоизомеры в стан3f95дартных дозаd117х (эзом80aaепразол [Нексиум] 20 мгbeb8 2 разаd117 в деньe89c) – минимум 5 %-но2265е в сравнеa46aнии с Иb73dПП пе7e4eрвых генеa46aраций [30]. Для на7e0fс крайнеa46a интересны реb034зультаты поc61aсле7693днеa46aго мета-ана7e0fлизаd117 [29],3fa9 в ко5247тором дво8e96йные дозы Иb73dПП достоверно2265 поc61aвышали эфф28e4ективно2265сть станд2836артно2265й тр9147ойно2265й тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии с клари7da9тромицино2265м (5 иссd0cfледований) и тинидазолом (1 исс1285ледование; рис. 4). Такиf4dcм оdf65бразом, более2ef8 мощно2265е антисекреторно2265е действие стер4cc1еоизомеров (эзом80aaепразол) и/и1275ли29e5 дво8e96йных доз Иb73dПП опредace6еляет зна7e0fчимое поc61aвышеc6beние эc2f6ффективно2265сти сх00d0ем эраd330дикационно2265й тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии заd117 счет поc61aвышеc6beния устойчиво8e96сти кларитромицина7e0f и амокс66deициллина в же9493лудочно2265й среd5edде. В эксперименте поc61aказаd117но2265, чтоa368 доdf65биться 100 %-но2265й эраeaabдикации инфекe8ecции H. pylodb60ri во8e96зможно2265 тол29d7ько в случ0c4eае, когдd3deа среднеa46aсуточный ур7b82овень рН в же9493лудке достигает 6,4 (59b71,0–7,6), чтоa368 достоверно2265 вышеc6be среднеa46aго рН в же9493лудке у ли8f4dц с неa46aэффективным лече91e7нием – 5,2 (98c02,2– 6,2; p = 0,0131) [27]. Если4324 вспоc61aмнить рекb64dомендации Мa394аастрихe415т-III, когдd3deа весомыef16м аргумe1bdентом в поc61aльзу увели3e77чения длительно2265сти лечеf216ния в 2 разаd117 (до12d6 14 днеa46aй) был17c3 факт поc61aвышеc6beния эc2f6ффективно2265сти вс36cdего на7e0f 12 %, поc61aвышеc6beние эc2f6ффективно2265сти 7-днеa46aвных сх00d0ем заd117 счет испоc61aльзования стер4cc1еоизомеров Иb73dПП (Нексиум) и/и1275ли29e5 увели3e77чения доз Иb73dПП в 2 разаd117 можно2265 считать го5494раздо более2ef8 перспективным. Эт48bfо оdf65бусловлено2265 существенно2265 ме7bafньшей токсично2265стью и лучшеd2cfй перено2265симостью 7-днеa46aвных сх00d0ем АХТ76c4, чтоa368 опредace6еляет поc61aвышеc6beние комплаентно2265сти и фармакоэконо2265мическую выгоду.

Рисунок 4. Р7dccезультаты мета-ана7e0fлизаd117 (6 иссd0cfледований, 1703 больных), эфф28e4ективно2265сть эраeaabдикации H. pylodb60ri при307f испоc61aл3efdьзовании 7 днеa46aвно2265й тр9147ойно2265й 1-йe9b8 лиf6b1нии (из A. Villoria и со5ae7авт., 2008 [29]).

Очевидно2265, чтоa368 рутинна7e0fя те03d7рапия дво8e96йными дозаd117ми Иb73dПП в широкой практике во8e96зможна7e0f в России тол29d7ько поc61aсле7693 поc61ab45fявления соо5247тветствующихe415 на7e0fциона7e0fльных рекомендаций. В то же9493 вреef5aмя испоc61a675cльзование более2ef8 эффективно2265го эзоме1b57празола, дающего 5–4e4e49f510 %-ный при307fрост87f0 эc2f6ффективно2265сти эраeaabдикации в сх00d0емах 1-йe9b8 лиf6b1нии с клари7da9тромицино2265м, неa46a требу90e6ет никак2085ихe415 допоc61aлнительных сог47e2ласительных документов. Прf934именив это5247т препарат, мыef16 може9493м преодолет52ebь вариабельно2265сть фено5247типа CYP2C19 у на7e0fшихe415 больных, т. е. доdf65биться прогно2265зируемого антисекреторно2265го, а следовательно2265, и антихe415еликоdf65бактерно2265го эффекта у поc61aд9d4eавляющего бdbd3ольшинства пациентов.

Новым путем преодоления резистентно2265сти к кла2425ритромицину и поc61aвышеc6beния эc2f6ффективно2265сти АХТ76c4 явля4869ется поc61aсле7693довательна7e0fя 10-днеa46aвна7e0fя сх00d0ема – класe9d9сическая и1275ли модифицированна7e0fя. Клd5deассическая сх00d0ема поc61aсле7693довательно2265й тера17eeпии разрабо5247тана7e0f в Ита01faлии менеa46aе 5 лет52eb на7e0fзаd117д и вклю40b6чает при307fменеa46aние Иb73dПП и амокс66deициллина в пed66ервые 5 днеa46aй и Иed45ПП, кларитромицина7e0f и нитроимидазола (метронидазол и1275ли тинидазол) в поc61aсле7693дующие 5 днеa46aй [328ad1] в дозаd117х, испоc61aльзуемыef16х при307f тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии.

В поc61aд9d4eавляющем бc8baольшинстве о4d62публикованных контролируемыef16х иссd0cfледований доказаd117ны преимb437ущества поc61aсле7693довательно2265й тера17eeпии на7e0fд пара813fллельными сх00d0емами 1-йe9b8 и 2-й линий [12].b402 Клd5deассическая поc61aсле7693довательна7e0fя те03d7рапия со стандартными дозаd117ми Нексиума поc61aзво8e96ляет доdf65биваться 94,4 %-но2265й эраeaabдикации, т. е. на7e0f 18,7 % более2ef8 высокой, че0291м при307f станд2836артно2265й тр9147ойно2265й тера17eeпии [24].

Прf934ичины большей эc2f6ффективно2265сти поc61aсле7693довательных сх00d0ем кроют6be2ся в следующем [9, 17, 21]:

  • в поc61aпуляции преоdf65бладают микст-штаммыef16 H. pylodb60ri;
  • в течение пе7e4eрвых 5 днеa46aй уничтоa368жаются рези1147стентные к кла2425ритромицину штаммыef16;
  • даже9493 в регионеa46a с высокой резистентно2265стью к кла2425ритромицину у бdbd3ольшинства пациентов име64e8ются штаммыef16, чувствительные к данно2265му антибио5247тику;
  • в течение поc61aсле7693дующихe415 5 днеa46aй уничтоa368жаются проч2e19ие штаммыef16, в т. ч. с учето073bм дейст85f9вия кларитромицина7e0f на7e0f биопленки.

Указаd117нные поc61aложе9493ния поc61aд9d4eтверждаются сопоc61aставимой эфф28e4ективно2265стью 5-днеa46aвных квадросх00d0ем с испоc61a675cльзованием трех антибио5247тиков (параллельно2265е на7e0fзна7e0fчение Иed45ПП, амокс66deициллина, метронидазола и кларитромицина7e0f – т. н. неa46a сод8254ержащая висмута квадро5247терапия).

Очевидные преимb437ущества поc61aсле7693довательных сх00d0ем поc61aка неa46a при307fвели к ихe415 широкомуe610 при307fменеa46aнию в рутинно2265й клин7243ической практике; это8e9e опредace6еляется следующим:

  • неa46aдостаточным количество8e96м мно2265гоцентровых р3780андомизированных иссd0cfледований из разных регионо2265в мира; иссd0cfледований поc61a оценке поc61aсле7693довательно2265й и тр9147ойно2265й тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии133b, а также9493 поc61aсле7693довательно2265й и квадро5247терапии 1-йe9b8 лиf6b1нии;
  • неa46aоdf65бходимостью на7e0fличия тера17eeпии резерf48fва (как2085ово8e96й поc61aсле7693довательна7e0fя те03d7рапия сегодня и явля4869ется), чтоa368,8384 вероятно2265, буде2e09т о5247тмечено2265 в согласительно2265м документе Маастрихe415та-IV.

Такиf4dcм оdf65бразом, тройна7e0fя АХТ76c4 1-йe9b8 лиf6b1нии133b, неa46aсмо5247тря на7e0f сни7159же9493ние ее2ef8 эc2f6ффективно2265сти в сa057вязи с растущей резистентно2265стью к кла2425ритромицину и метронидазолу, остается терап5157ией в700dыбора дd47cля первично2265го лечеf216ния больных, инфицb637ированных H. pylodb60ri. Пd0cdутем поc61aвышеc6beния эc2f6ффективно2265сти 7-днеa46aвных сх00d0ем 1-йe9b8 лиf6b1нии с клари7da9тромицино2265м явля4869ется при307fменеa46aние современных и более2ef8 эффективных Иb73dПП (эзоме1b57празола), оdf65беспечивающихe415 5–4e4e 10 %-но2265е уве2726личение эc2f6ффективно2265сти в сравнеa46aнии с Иb73dПП пе7e4eрвых генеa46aраций. Увеличение длительно2265сти тера17eeпии 1-йe9b8 лиf6b1нии до 10–14 днеa46aй, согласно2265 результатам мета-ана7e0fлизаd117 контролируемыef16х иссd0cfледований, менеa46aе оправданно2265, т. к. даетf74d вс36cdего 3–5dd6d %-ный при307fрост87f0 эc2f6ффективно2265сти [11]. В каf383честве тера17eeпии резерf48fва м4dbfогут бы7554ть испоc61aльзованы поc61aсле7693довательна7e0fя (стандартна7e0fя и1275ли модифицированна7e0fя) те03d7рапия, сх00d0емы с преп43b0аратами висмута и фуразолидоно2265м, ес8d01ли это8e9e буде2e09т регламентировано2265 на7e0fциона7e0fльными рекомендациями. Единственным Иed45ПП, имеющим с поc61aзиций доказаd117тельно2265й медицины преимущество8e96 перед другими Иb73dПП в сх00d0емах эраd330дикационно2265й тера17eeпии, явля4869ется эзом80aaепразол (Нексиум).


Информация оdf65б авторах:
Маев Игорь Вениамино2265вич – доктор медицинскихe415 на7e0fук, профессор, заd117ведующий кафедрой
пропедевтики внутреннихe415 болезнеa46aй и гастроэнтерологии ГОУ37c9 В58f8ПО МГМСУ Минзд05c7равсоцразвития РФ.
E-mail: proped@mail.ru;
Кучерявый Юрий3073 Александровичка404fндидат медицинскихe415 на7e0fук, дfef7оцент ка953dфедры пропедевтики
внутреннихe415 болезнеa46aй и гастроэнтерологии ГОУ37c9 В58f8ПО МГМСУ Минзд05c7равсоцразвития РФ;
Оганеa46aсян Татьяна7e0f Сергее2ef8вна7e0fка404fндидат медицинскихe415 на7e0fук, ассистент ка953dфедры пропедевтики
внутреннихe415 болезнеa46aй и гастроэнтерологии ГОУ37c9 В58f8ПО МГМСУ Минзд05c7равсоцразвития РФ;
Баркалова Елена7e0f Вячеславо8e96вна7e0f – старший лаборант ка953dфедры пропедевтики внутреннихe415
болезнеa46aй и гастроэнтерологии ГОУ37c9 В58f8ПО МГМСУ Минзд05c7равсоцразвития РФ

Список литературы

1. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Аллельный полиморфизм интерлейкина1β при геликобактериозе // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. № 5. С. 4–11.

2. Anagnostopoulos GK, Tsiakos S, Margantinis G, et al. Esomeprazole versus omeprazole for the eradication of Helicobacter pylori infection: results of a randomized controlled study. J Clin Gastroenterol 2004;38(6):503–506.

3. Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G, et al. Drug interaction studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001;40(7):523–37.

4. Buzas GM. First-line eradication of Helicobacter pylori: are the standard triple therapies obsolete? A different perspective. World J Gastroenterol 2010;16(31):3865–70.

5. Caselli M, Zullo A, Maconi G, et al. Cervia II Working Group Report 2006”: guidelines on diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in Italy. Dig Liver Dis 2007; 39:782–89.

6. Chey WD, Wong BC. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007;102:1808–25.

7. De Francesco V, Giorgio F, Hassan C, et al. Worldwide H. pylori antibiotic resistance: a systematic review. J Gastrointestin Liver Dis 2010;19(4):409–14.

8. Erah PO, Goddard AF, Barrett DA, et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection. J Antimicrob Chemother 1997;39(1):5–12.

9. Essa AS, Kramer JR, Graham DY, et al. Metaanalysis: four-drug, three-antibiotic, nonbismuthcontaining “concomitant therapy” versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2009; 14(2):109–18.

10. Fischbach LA, Goodman KJ, Feldman M, et al. Sources of variation of Helicobacter pylori treatment success in adults worldwide: a meta-analysis. Int J Epidemiol 2002; 31:128–39.

11. Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM, et al. Meta-analysis: duration of first-line protonpump inhibitor based triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Ann Intern Med 2007;147(8):553–62.

12. Gatta L, Vakil N, Leandro G, et al. Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials in adults and children. Am J Gastroenterol 2009;104(12):3069–79.

13. Giannini EG, Bilardi C, Dulbecco P, et al. Can Helicobacter pylori eradication regimens be shortened in clinical practice? An openlabel, randomized, pilot study of 4 and 7-day triple therapy with rabeprazole, high-dose levofloxacin, and tinidazole. J Clin Gastroenterol 2006;40:515–20.

14. Graham DY. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori: implications for therapy. Gastroenterol 1998;115:1272–77.

15. Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pylori therapy. Helicobacter 2007;12:275–78.

16. Graham DY, Shiotani A. New concepts of resistance in the treatment of Helicobacter pylori infections. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;5(6):321–31.

17. Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010;59(8):1143–53.

18. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/UCM184500.pdf

19. Lambert JR, Midolo P. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1997;11(1):27–33.

20. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56(6):772–81.

21. Malfertheiner P, Selgrad M. Helicobacter pylori infection and current clinical areas of contention. Curr Opin Gastroenterol 2010;26(6):618–23.

22. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004;53:1374–784.

23. Megraud F, Lehours P. Helicobacter pylori detection and иantimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Rev 2007; 20:280–322.

24. Scaccianoce G, Hassan C, Panarese A, et al. Helicobacter pylori eradication with either 7-day or 10-day triple therapies, and with a 10-day sequential regimen. Can J Gastroenterol 2006;20(2):113–17.

25. Scott D, Weeks D, Melchers K, et al. The life and death of Helicobacter pylori. Gut 1998;43(1):56–60.

26. Sheu BS, Kao AW, Cheng HC, et al. Esomeprazole 40 mg twice daily in triple therapy and the efficacy of Helicobacter pylori eradication related to CYP2C19 metabolism. Aliment Pharmacol Ther2005; 21(3):283–88.

27. Sugimoto M, Furuta T, Shirai N, et al. Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy. Helicobacter 2007;12(4):317–23.

28. Vallve M, Vergara M, Gisbert JP, et al. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(6):1149–156.

29. Villoria A, Garcia P, Calvet X, et al. Metaanalysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2008;28(7):868–77.

30. Wang X, Fang JY, Lu R, et al A meta-analysis: comparison of esomeprazole and other proton pump inhibitors in eradicating Helicobacter pylori. Digestion 2006;73(2–3):178–86.

31. Zullo A, De Francesco V, Hassan C, et al. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis. Gut 2007;56(10):1353–357.

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также