Калиевые каналы клеток проводящей системы сердца и рабочего миокарда: структурно-функциональные особенности, патофизиологическое и клиническое значение

Важнейшую роль в процессах реполяризации сердца играют калиевые каналы, генерирующие различные токи. Замедление реполяризации посредством блокирования калиевых каналов приводит к увеличению продолжительности рефрактерных периодов возбудимых тканей сердца и является основным механизмом действия антиаритмических препаратов III класса. При этом излишнее неравномерное замедление реполяризации может способствовать электрической неоднородности тканей и развитию опасных для жизни аритмий (полиморфной желудочковой тахикардии типа torsade de pointes). В обзоре представлены сведения о структуре, функции и свойствах калиевых каналов клеток проводящей системы сердца и сократительного миокарда. Освещены их физиологическая роль и участие в патологических процессах, в том числе при врожденных синдромах, связанных с возникновением опасных для жизни аритмий. Представлены дальнейшие перспективы развития данного направления.

Ритмичную работу сердца обеспечивает взаимосвязь последовательных процессов сокращения и расслабления, которые напрямую сопряжены с генерацией и распространением возбуждения и последующей рефрактерностью возбудимых тканей. Распространение потенциала действия (ПД) по проводящей системе и сократительному миокарду вызывает последовательное сокращение всех отделов сердца [1].

ПД имеет фазы — деполяризации и реполяризации. В фазу деполяризации мембранный потенциал достигает максимального значения, а во время фаз реполяризации происходит его постепенный возврат к уровню потенциала покоя. Именно в это время реализуется электромеханическое сопряжение, необходимое для сокращения миокарда, вот почему совокупная длительность фаз реполяризации должна быть достаточно продолжительной.

Важнейшую роль в процессах реполяризации и поддержании потенциала покоя на постоянном уровне играют токи ионов калия. Удлинение реполяризации увеличивает рефрактерность возбудимой ткани. На этом основано антиаритмическое действие препаратов III класса (блокаторов калиевых каналов). В то же время неравномерное замедление реполяризации может способствовать электрической неоднородности тканей и развитию опасных для жизни аритмий (полиморфной желудочковой тахикардии типа torsade de pointes — TdP) [2, 3].

В зависимости от способа активации и количества трансмембранных доменов, калиевые каналы подразделяют следующим образом:

• потенциалзависимые калиевые каналы (voltage gated — Kv);
• калиевые каналы аномального входящего выпрямления (inward rectifier Kir);
• механочувствительные двупоровые калиевые каналы (2 pore domain — K2P);
• активируемые кальцием калиевые каналы (calcium-activated — KCa; в данном обзоре не рассмотрены, поскольку функционально-активные KCa не представлены на поверхности кардиомиоцитов человека и не участвуют в процессах деполяризации и реполяризации) [4].

Потенциалзависимые калиевые каналы (Kv)

Kv — самое многочисленное семейство калиевых каналов. Все Kv состоят из четырех α-субъединиц. Тетрамеры могут быть образованы четырьмя одинаковыми α-субъединицами (гомотетрамеры) или состоять из четырех разных α-субъединиц (гетеротетрамеры). На работу тетрамеров α-субъединиц существенное влияние могут оказывать вспомогательные β-, γи D-субъединицы, расположенные в цитоплазме клеток и изменяющие кинетику канала. Некоторые белки способны повышать экспрессию калиевых каналов на мембранах и изменять функции их α-субъединиц. Точное определение канала, обеспечивающего тот или иной ионный ток в кардиомиоцитах, всегда крайне затруднено [5].

В зависимости от своих временны'х параметров и вольтажных характеристик Kv могут быть разделены на 2 большие группы.

1. Каналы, генерирующие кратковременный выходящий ток (transient outward — Ito), регистрируемый в самом начале реполяризации.
2. Каналы, генерирующие токи замедленного выпрямления (IK).

В зависимости от времени нарастания и продолжительности выделяют очень быстрые (ultra rapid — IKur), быстрые (rapid — IKr) и медленные (slow — IKs) токи замедленного выпрямления. Калиевые токи замедленного выпрямления присутствуют в течение всех фаз реполяризации, наибольший их вклад приходится на более поздние ее этапы [6].

Калиевые каналы, генерирующие кратковременный выходящий ток (Ito). Ito регистрируется в самом начале реполяризации (фаза 1 ПД) в течение непродолжительного времени. Он оказывает существенное влияние на ток ионов кальция (ICa,L) и, соответственно, на электромеханическое сопряжение и сократимость миокарда, а также на калиевые токи замедленного выпрямления. В результате сложных взаимодействий между ионными токами изменения Ito могут непредсказуемо влиять на продолжительность ПД и определять предрасположенность к возникновению аритмий [7].

При детальном исследовании биофизических характеристик тока Ito было отмечено, что он состоит из двух компонентов, различающихся по скорости восстановления соответствующих им ионных каналов, — быстрого (fast — Ito,f) и медленного (slow — Ito,s). Эти токи тканеспецифичны. Ito,f в миокарде желудочков обнаруживают преимущественно в субэпикардиальных отделах, он соответствует фазе начальной быстрой реполяризации и определяет характерную форму кривой ПД (спайк и плато — spike and dome). В правом желудочке ток Ito,f выражен сильнее, чем в левом [8].

Каналы, генерирующие ток Ito, являются гомотетрамерами. В сердце человека в образовании каналов Ito,s участвуют α-субъединицы Kv1.4, а каналы Ito,f формируют α-субъединицы Kv4.2 и Kv4.3 [9].

Экспрессию каналов Ito и их активность регулируют добавочные субъединицы, к которым относят β-субъединицы, KChIP (Kv channel interacting proteins — белок, взаимодействующий с потенциалзависимыми калиевыми каналами), фриквенин (frequenin), KChAP (Kv channel associated protein — белок, связанный с потенциалзависимыми калиевыми каналами), а также вспомогательные субъединицы MinK (Minimum K+) и MiRP (MinK related peptides — пептиды, подобные MinK) [10].

Миронов Н.Ю., Голицын С.П.