Кардиоонкология: современные аспекты профилактики антрациклиновой кардиотоксичности

Антрациклины, включая доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин и акларубицин, широко применяются в качестве химиотерапевтических средств для лечения гематологических и других злокачественных новообразований, в том числе острых лейкозов, лимфом, рака молочной железы, рака желудка, саркомы мягких тканей и рака яичников. При лечении рака антрациклины часто применяются в сочетании с другими химиопрепаратами и препаратами молекулярно-направленного действия. Антрациклины являются эффективными и мощными противоопухолевыми средствами с широким спектром применения, однако активное использование препаратов данной группы ограничено из-за побочных реакций, таких как кардиотоксичность, миелотоксичность, тромбоэмболии, алопеция и др. Развитие кардиотоксического действия — наиболее тяжелый побочный эффект применения антрациклинов. Клинические исследования и практические наблюдения показали, что антрациклиновая кардиотоксичность носит прогрессирующий и необратимый характер. Таким образом, раннее выявление и профилактика антрациклиновой кардиотоксичности являются новым и весьма важным направлением в кардиологии, и в этой связи в мировой клинической практике данному вопросу уделяется большое внимание.

Химиотерапия — одно из основных направлений лечения рака молочной железы наряду с хирургическим лечением и лучевой терапией. Антрациклиновые препараты являются одними из наиболее эффективных противоопухолевых средств и входят в значительное число схем лечения рака молочной железы. Однако их использование ограничено кардиотоксическим действием [1, 2]. Химиотерапевтическое лечение онкологических больных может быть связано с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная и легочная гипертензия, заболевания периферических сосудов, ишемический инсульт, вазоспастическая ишемия миокарда, а также формирование его фиброза с последующим развитием нарушений ритма и проводимости, которые могут быть опасными для жизни. Но наиболее грозным осложнением химиотерапии является формирование систолической и диастолической дисфункции миокарда, развитие и быстрое прогрессирование сердечной недостаточности.

Частота повреждений сердца при лечении антрациклинами может достигать 60% [3]. Распространенность сердечно-сосудистых осложнений во многом зависит от наличия и количества факторов риска, к которым относят вид препарата, его кумулятивную дозу, скорость и режим введения, время, прошедшее после окончания терапии, пожилой или детский возраст, женский пол, сочетанное применение других цитостатиков и моноклональных антител, проведение лучевой терапии на область средостения, сопутствующей патологии (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет) [4—6].

Механизм развития антрациклиновой кардиотоксичности. Клиническая эффективность антрациклинов, включая доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и идарубицин, была подтверждена еще в 60-х годах прошлого века, и с тех пор они широко применяются при лечении лейкоза и многих опухолей мягких тканей [7].

Антрациклиновая кардиотоксичность носит кумулятивный, дозозависимый характер. Как полагают, она развивается вследствие генерации активных форм кислорода, что способствует образованию свободных радикалов в результате электронного окислительно-восстановительного потенциала и связывания антрациклинов с ДНК [8, 9]. Механизм токсического действия антрациклинов отличается от их терапевтического механизма и обусловлен множественным воздействием на кардиомиоциты (КМЦ), включая апоптоз, изменения в гомеостазе железа, дисрегуляцию кальциевого гомеостаза и дисфункцию митохондрий [10, 11]. Еще одним механизмом повреждения сердца антрациклинами является активация перекисного окисления липидов [9]. Нарушение метаболизма высокоэнергетических фосфатов — важная причина развития как острой, так и хронической антрациклиновой кардиотоксичности [12]. Эти механизмы во многом являются общими для многих кардиомиопатий (КМП). Сердцу для обеспечения сократимости требуется большое количество энергии. На изолированных моделях КМЦ давно показано, что доксорубицин снижает концентрацию внутриклеточной аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и фосфокреатина (ФК) более чем на 50% в течение 24 ч [13] и на 20% при введении эффективной дозы, соответствующей 70-минутной инфузии [14]. Аналогичные результаты были получены in vivo по данным магнитно-резонансной спектроскопии [15]. Уменьшение уровня ФК и соотношения ФК/ATФ наблюдается в течение нескольких дней после введения однократной высокой дозы доксорубицина, а также после нескольких введений более низких доз. Важно отметить, что долгосрочные последствия накопленных более низких доз доксорубицина были и более выраженными, чем острые эффекты эквивалентной разовой дозы. Так, по данным магнитно-резонансной спектроскопии, уменьшение соотношения ФК/ATФ сохраняется у пациентов даже через 4 года после окончания химиотерапевтического лечения [16]. Более 90% АТФ, используемой КМЦ, вырабатывается в процессе митохондриального дыхания. Уже на ранних стадиях доксорубициновой кардиотоксичности развиваются характерные патологические изменения митохондрий. Длительное воздействие доксорубицина на изолированные миокардиальные митохондрии приводит к быстрому нарушению окислительных митохондриальных процессов [17]. Помимо интерпретации глобальных эффектов доксорубицина нарушением митохондриального дыхания в ряде исследований пытались выделить специфические респираторные комплексы, повреждающиеся доксорубицином. Из проведенных экспериментальных исследований следует, что мишенями для токсичного воздействия доксорубицина служат разные ступени транспорта электронов с возможно более высокой восприимчивостью никотинамидадениндинуклеотиддегидрогеназы и цитохром С-оксидазы [18]. Кроме дефектов в транспортной цепи электронов, доксорубицин также оказывает повреждающее действие на парный синтез АТФ. Другими мишенями доксорубицина, которые потенциально могут нарушать окислительную выработку АТФ, являются белково-липидные комплексы, вовлеченные в передачу АТФ и ФК из митохондрий в цитозоль. Проведено несколько исследований, которые позволяют предположить, что доксорубицин способствует ухудшению функции этих комплексов. Доксорубицин поражает аденинсодержащий переносчик 1-го типа — изоформу, которая со...

Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Несветов В.В., Школьник  Л.Д.,  Варлан Г.В.