Кардиопротективный эффект агонистов рецепторов глюканоподобного пептида-1

В статье рассмотрены механизмы снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при использовании агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. Представлены результаты экспериментальных и рандомизированных клинических исследований и очерчены перспективы использования препаратов данного класса у пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями сахарного диабета.

Качество управления сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа) не ограничивается только достижением хорошего гликемического контроля, но и зависит от успешной терапии фоновых заболеваний — висцерального ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Фатальные сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной смерти пациентов с СД 2-го типа [1]. В настоящее время выявлена патогенетическая связь между ожирением, ССЗ, нарушением углеводного обмена. Установлен вклад измененной секреции глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) в развитие каскада опасных метаболических нарушений. Включение в схему сахароснижающей терапии агонистов рецепторов ГПП-1 позволяет повысить концентрацию ГПП-1 до надфизиологической, обусловливая тем самым наряду с гликемическим эффектом положительное влияние на динамику негликемических параметров и снижение риска развития ССЗ.

Инкретиновый гормон ГПП-1 усиливает физиологический глюкозозависимый инкретиновый эффект, заключающийся в повышении секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы в ответ на пероральную углеводную нагрузку, и восстанавливает двухфазную секрецию инсулина. У здоровых лиц инкретиновый эффект обеспечивает 70% секретируемого инсулина. Кроме того, ГПП-1 является метаболическим сигналом для глюкозозависимой супрессии глюкагона α-клетками, замедления опорожнения желудка, подавления аппетита (обеспечивая по механизму центральной связи чувство насыщения), улучшения энергетического обмена. Большинство метаболических эффектов агонистов ГПП-1 способствует снижению массы тела. Следует отметить, что уменьшение риска развития ССЗ при использовании агонистов ГПП-1 превышает опосредованное лишь снижением массы тела.

Установлено, что рецепторы ГПП-1 расположены не только в β- и α-клетках поджелудочной железы, но также в печени, сердце, головном мозге, почках. В сердце рецепторы ГПП-1 имеются в кардиомиоцитах, миоцитах коронарных сосудов, эндокарде, эндотелии микрососудов, что и определяет кардиопротективный эффект агонистов ГПП-1 [2].

Показано, что агонисты ГПП-1 проявляют эффект как при связывании с соответствующими рецепторами (прямое действие), так и посредством нерецепторных путей (непрямое действие). Установлено, что агонисты ГПП-1 одновременно могут влиять на несколько факторов риска (ФР) развития ССЗ (коррекцию массы тела и липидного состава крови, уменьшение депо висцерального жира, снижение уровня артериального давления (АД) и концентрации биомаркеров повреждения миокарда — провоспалительных цитокинов и адипокинов). Кроме того, отмечено положительное влияние на миокард не только активной формы ГПП-1(7—39), но и его неактивной формы ГПП-1(9—31), которая образуется при гидролитическом расщеплении под действием фермента дипептидилпептидазы-4. Таким образом, действие агонистов ГПП-1 характеризуется плейотропными эффектами.

Наиболее широко используемыми в клинической практике представителями класса агонистов ГПП-1 являются инкретиномиметик эксенатид и аналог ГПП-1 человека лираглутид. Способ введения препаратов — подкожный. В первых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) наряду с качеством гликемического контроля оценивались в рамках статистики нежелательных явлений и сердечно-сосудистые исходы. Однако в последующих РКИ пациенты с различными ССЗ составляли уже интервенционную группу.

Основным негликемическим эффектом агонистов ГПП-1 является долгосрочное снижение массы тела, выраженное настолько, что позволяет успешно использовать данные препараты в терапии ожирения без нарушения углеводного обмена. Установлено, что снижение массы тела закономерно определяет и снижение уровня ФР развития ССЗ — АД, биомаркеров воспаления и проагрегантной системы, улучшение липидного состава крови [3]. Так, в наблюдательном исследовании, проведенном в первичном звене эндокринологической помощи Великобритании, отмечено снижение массы тела на 4,5 кг за 12-месячный период у лиц, использующих агонисты ГПП-1 [4].

Необходимо отметить, что введение агонистов ГПП-1 способствует снижению объема депо висцерального жира. Согласно исследованию LEAD-2 снижение массы тела на фоне введения лираглутида сопровождается уменьшением количества как общего жира, так и его абдоминального депо, уменьшением окружности ...

Аметов А.С., Камынина Л.Л., Ахмедова З.Г.