Кардиология №1 / 2015
Кардиотропное действие оксакома при экспериментальной сердечной недостаточности
«Институт экспериментальной кардиологии» ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФ, 121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а
Продолжительный гипотензивный эффект препарата оксаком (динитрозильные комплексы железа с лигандом глутатионом) надежно подтвержден на животных и здоровых добровольцах, но его действие на сердце не определено. В данной работе, выполненной на крысах, регистрировали не только артериальное давление (АД), но и давление в левом желудочке (ЛЖ). Внутривенное болюсное введение оксакома вызывало немедленное снижение среднего АД на 20—30 мм рт.ст. с последующим медленным восстановлением. Систолическое и диастолическое АД в ЛЖ не изменялись, но и максимальная скорость развития давления, и индекс сократимости возрастали на пике действия оксакома на 26—33%, а константа изоволюмического расслабления снижалась на 30%. Эти изменения постепенно нормализовались в течение 10—15 мин. Действие оксакома на сердца с диффузным ишемическим поражением миокарда, вызванным изопротеренолом, у животных с диастолической сердечной недостаточностью было подобно наблюдаемому на сердцах контрольных животных, за исключением того, что константа изоволюмического расслабления повышалась в 1,5 раза, а повышенное диастолическое давление в ЛЖ снижалось. Результаты свидетельствуют, что оксаком оказывает положительное кардиотропное действие, особенно при сердечной недостаточности.
Оксид азота, или нитроксид, — чрезвычайно распространенное в организме соединение, которое играет важную роль в регуляции многих внутриклеточных процессов. Донорами нитроксида служат многие нитросодержащие соединения, наиболее известное из которых — нитроглицерин. В последние годы особое внимание уделено изучению действия динитрозильных комплексов железа. В отличие от других доноров нитроксида, эти комплексы оказывают длительное гипотензивное действие [1] и потенциально могут быть использованы при гипертонических кризах или для лечения стойкой артериальной гипертонии.
В связи с этим в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФ создана лекарственная форма динитрозильных комплексов железа с лигандом глутатионом, получившая название «оксаком».
Проведенное испытание действия оксакома на 14 здоровых добровольцах [2] показало его высокую эффективность — артериальное давление (АД) быстро снижалось на 15—20% и медленно восстанавливалось до исходного уровня за 8—10 ч. У отдельных добровольцев исследована функция сердца при помощи эхокардиографии. Выяснилось, что размеры левого желудочка в диастолу и систолу уменьшались, т.е. деятельность сердца протекала в условиях сниженного притока. Минутный объем, однако, оставался нормальным, что позволяет предполагать компенсаторное усиление сократимости миокарда и/или облегчение выброса при сниженном сопротивлении.
В то же время действие препарата на миокард оставалось неизученным. В связи с тем что при введении оксакома в кровоток крыс и кроликов сильно возрастает содержание как свободного, так и депонированного нитроксида в органах, особенно в сердце [3, 4], можно предполагать, что он может модулировать сократительную функцию сердца. Ранее установлено, что нитроксид оказывает разнонаправленное инотропное действие на миокард — он может как повышать, так и снижать его сократимость [5, 6] в зависимости от условий опыта. В связи с этим одной из задач данной работы являлось исследование действия оксакома на сократимость и расслабимость миокарда в условиях in vivo, когда периферическое сопротивление снижается. Другой задачей работы было изучение действия оксакома на сократимость и расслабимость миокарда при хронической сердечной недостаточности.
Материал и методы
Опыты выполняли на наркотизированных кетамином (100 мг/кг) самцах крыс Вистар массой 400—450 г. У животных непрерывно регистрировали электрокардиограмму во II стандартном отведении. Катетеризировали яремную вену, бедренную артерию и сонную артерию, через которую катетер проводили в левый желудочек (ЛЖ). Среднее АД измеряли в бедренной артерии с помощью электроманометра, давление в ЛЖ — при помощи тензометрического усилителя. Все сигналы подавали на «Biograph-4». Рассчитывали традиционные показатели сократимости — максимальную скорость развития давления (dP/dtmax) и индекс сократимости [7] (dP/dtmax/P, где Р — давление в момент достижения максимума dP/dt). Для характеристики процесса расслабления определяли максимальную скорость снижения давления (–dP/dtmax), индекс расслабления, который рассчитывали по аналогии с расчетом индекса сократимости, а также константу скорости расслабления ЛЖ в изоволюмической фазе (константа изоволюмического расслабления) [8] по методу, предложенному в работе [9] и основанному на расче...
