Карнитин как маркер атеросклероза и других рисков развития сердечно-сосудистых заболеваний

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2014.8.91-96

17.08.2014
1212

Латвийский институт органического синтеза, лаборатория фармацевтической фармакологии, Рига, Латвия, LV1002, Аизкрауклес ул. 21

L-карнитин впервые выделен из экстрактов мышечных тканей в 1905 г. сотрудниками кафедры медицинской химии Московского университета. Позднее выявлена роль L-карнитина не только в окислении длинноцепочечных жирных кислот, но и в метаболизме углеводов. В наши дни L-карнитин не просто лекарство для лечения патологий связанных с его дефицитом, но и широко распространенная пищевая добавка, которой приписывают способности снижать массу тела и улучшать физические качества человека. Тем не менее в последние годы появившаяся информация о возможной связи L-карнитина с развитием атеросклероза заставляет внимательно оценивать употребление L-карнитина как надежную пищевую добавку без явной необходимости.

L-карнитин (далее — карнитин) впервые выделен в 1905 г. из экстрактов мышечных тканей [1]. Это сделали сотрудники кафедры медицинской химии Московского университета профессор медицинской химии Владимир Сергеевич Гулевич (1867—1933) и физиолог, и биохимик, профессор Робертс Кримбергс (1874—1941). В.С. Гулевич и Р. Кримбергс назвали новое соединение карнитином, ссылаясь на источник его выделения (с латинского «carne» означает «плоть», «мясо»). В 1927 г. определили молекулярную формулу и показали, что карнитин – это γ-амино-β-окси-масляная кислота [2].

В природе биологическую активность и значение имеет только L-карнитин, а другой оптический изомер, D-карнитин, блокирует действие L-карнитина. Так как было установлено, что мышечная ткань содержит много карнитина, различные гипотезы выдвинуты о его роли в нормальной физиологии. В 40—50-е гг. XX века проведено много исследований по изучению роли карнитина в развитии насекомых, а в 1952 г. даже был сделан вывод, что карнитин — это витамин Bt, необходимый для развития червей и личинок [3, 4]. Однако предположение, что карнитин является витамином, оказалось ошибочным, так как в 1961 г. выяснилось, что карнитин появляется в организме в результате биосинтеза [5]. На протяжении многих лет карнитину приписывали всевозможные эффекты, в том числе стимуляцию аппетита и синтеза белка, способствование увеличению массы тела у недоношенных новорожденных и др. [6], однако множество из этих предположений не было подтверждено в клинических исследованиях.

В 50—60-е гг. прошлого века была определена роль карнитина в метаболизме длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот – ДЦЖК [7, 8], а также роль карнитин-пальмитоилтрансферазы и ацилкарнитиновых эфиров в транспорте ацильных групп ДЦЖК через мембраны митохондрий для осуществления β-окислении жирных кислот (ЖК) [9]. Кроме того, было установлено, что существует активный транспорт карнитина и то, что биопрекурсор карнитина γ-бутиробетаин конкурирует с карнитином [10, 11]. Были также выявлены и врожденные заболевания, связанные с нарушениями метаболизма карнитина или с недоста­точной концентрацией карнитина, необходимой для нормальной работы мышечных тканей. Лишь в конце 90-х гг. была произведена молекулярная и функциональная идентификация переносчика карнитина OCTN2 человека [12], а совсем недавно определена структура фермента человека γ-бутиробетаингидроксилазы, синтезирующего карнитин [13].

До сих пор активно проводятся исследования по оценке фармакологической активности и потенциальном применении карнитина и его производных соединений для лечения различных заболеваний [14], а также возможности регулирования системы карнитина для достижения кардиопротективного действия [15]. Результаты исследований карнитина противоречивы, так как одновременно показано его кардиопротективное действие [16] и участие в развитии атеросклероза [17].

Роль карнитина в энергетическом метаболизме клеток. Для получения энергии клетки мышц используют ЖК и углеводы. После попадания энергетических субстратов в клетку происходят специфические процессы катаболизма, в результате которых образуется общий метаболит — ацетилкоэнзим А (ацетил-КоА). Затем ацетил-КоА вступает в реакции цикла трикарбоновых кислот (Кребса) и последующие процессы дыхательной цепи митохондрий,­ в результате чего образуется энергия в виде АТФ. Карнитин является одним из факторов, который определяет интенсивность использования ДЦЖК, следовательно, и вклад ЖК в энергетический метаболизм клетки.

Мышцы не способны самостоятельно синтезировать карнитин, поэтому получают его из крови. На первом этапе катаболизма свободные ЖК активируются, образуя ацилкоэнзим А (ацил-КоА). Затем на внешней мембране митохондрий фермент карнитин-пальмитоилтрасфераза I (CPT I) присоединяет карнитин к ацил-КоА. В результате реакции образуется ацилкарнитин, который способен проходить сквозь мембрану митохондрии (рис. 1). Однако повышенная концентрация молекул активированных ДЦЖК (ацилкарнитины и ацил-КоА) в клетках вызывает снижение активности нескольких ферментов, тормозит транспорт АТФ из митохондрий в цитозоль и разобщает процессы окисления и фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий [18, 19]. Такая ситуация наблюдается, к примеру, в случае недостаточной оксигенации тканей.

Карнитин-пальмитоилтрансфераза II (СPT II) катализирует реакцию, обратную СPT I, т.е., внутри митохондрий из ацилкарнитина снова образует ацил-КоА, который затем в реакциях β-окисления расщепляется до ацетил-КоА. Стоит отметить, что СPT I катализируемая реакция является одной из стадий, определяющей скорость окисления ДЦЖК. Поэтому существенно снижая концентрацию карнитина, замедляется транспорт ДЦЖК в митохондрии и последующее β-окисление. В то же время ЖК с короткой цепью (C2—C8) могут пройти через мембрану митохондрий без помощи карнитина.

Карнитин регулирует как транспорт ДЦЖК в митохондрии, так и отношение ацетил-КоА/свободный КоА, и тем самым – активность пируватдегидрогеназного комплекса (PDС) [20]. При повышение отношения ацетил-КоА/свободный КоА активируется киназа PDС, которая затем фосфорилирует и инактивирует PDС. Такая ситуация создается, например при интенсивной физической нагрузке, когда в результате действия PDС, который окисляет пируват, образуется слишком много ацетил-КоА, который эффективно не может включаться в реакции цикла трикарбоновых кислот. Карнитин при помощи карнитинацетилтранферазы замещает КоА, образуя ацетилкарнитин. Таким образом, обеспечивается достаточное­ количество свободного ацетил-КоА, чтобы беспрепятственно­ могли проходить реакции PDС и цикла трикарбоновых кислот [21]. Это свидетельствует о значении­ карнитина не только в окислении ДЦЖК, но и в метаболизме углеводов. Можно сделать вывод, что система карнитина в организме играет важную роль в поддержании энергетического гомеостаза клеток.

Гомеостаз карнитина. В организме гомеостаз карнитина обеспечивается приемом пищи, биосинтезом, а также интенсивной реабсорбцией карнитина в проксимальных почечных канальцах [22]. В организме присутствует строго регулируемая система активного транспорта карнитина (рис. 2), благодаря которой концентрация карнитина в мышечной ткани (в том числе, в ткани сердца) в несколько десятков раз выше, чем в крови [23].

Основными пищевыми продуктами, содержащими карнитин, являются молочные продукты и мясо, особенно говядина. Малые количества карнитина содержатся также во многих других пищевых продуктах (рис. 3).

В почках и печени, а также в семенниках мужчин происходит биосинтез карнитина из лизина и метионина с образованием промежуточного продукта γ-бутиробетаина (GBB) [27]. Известно, что в случае не-вегетарианской диеты 1/4 необходимого карнитина синтезируется в организме, а остальные 3/4 человек получает из пищевых продуктов. Следует отметить, что у женщин и вегетарианцев концентрация карнитина в плазме примерно на 20% меньше, чем у мужчин в условиях невегетарианской диеты [28, 29]. Исследования показали, что скорость абсорбции L-карнитина в кишечнике ограничена, и, следовательно, биодоступность 1—6 г карнитина в случае приема внутрь составляет только 5—18%, а употребляя продукты, которые обычно содержат гораздо меньше L-карнитина, его биодоступность может достичь 75% [30].

Таким образом, употребляя L-карнитин в качестве лекарственного средства для лечения дефицита карнитина или в качестве пищевой добавки, надо помнить, что будет поглощена лишь небольшая его часть, и благодаря эффективной работе переносчиков карнитина, основная его часть будет выведена вместе с мочой. В случае приема высоких доз карнитина (>6 г) ожидается выделение триметиламина через кожу (в виде пота), что сопровождается неприятным характерным рыбным запахом тела [31].

Kарнитин как пищевая добавка. Дополнительный прием карнитина в виде пищевой добавки является спорным вопросом. С медицинской точки зрения использование карнитина необходимо в случаях недостаточности, вызванной врожденными генетическими заболеваниями (например, мутации генов – переносчиков карнитина), приема некоторых лекарственных препаратов (например, вальпроевой кислоты в случае эпилепсии) или гемодиализа у больных почечной недостаточностью [32, 33].

В настоящее время все более распространенным становится использование карнитина в виде пищевых добавок и коктейлей в надежде, что увеличение концентрации карнитина в организме активирует метаболизм ЖК, а это будет способствовать снижению массы тале. Хотя недавно было показано, что увеличение концентрации карнитина в мышцах на 20% предотвратило увеличение­ массы тела, вызванное углеводной диетой [34], но кли­нические испытания достоверно не подтверждают эффективность использования карнитина для этого [35, 36].

Прием карнитина спортсменами не улучшает их физические качества: силу, выносливость, скорость. Неэффективность можно объяснить относительно небольшой биодоступностью карнитина в нормальных условиях, в результате чего карнитин не достигает митохондрий, где он мог бы активировать метаболизм ЖК.

Нормальный метаболизм ЖК обеспечивает энергией клетки сердца, поэтому эффекты карнитина изучались в экспериментальных и клинических исследованиях в области сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [14]. Тем не менее однозначного ответа относительно эффективности карнитина не удалось найти. Исследование CEDIM2 показало, что карнитин снижает смертность в течение первых 5 дней после острого инфаркта миокарда, однако не влияет на общую смертность за 6 мес [37]. Несмотря на то что результаты недавнего мета-анализа показали, что карнитин может снизить смертность у пациентов с острым инфарктом миокарда, нужны более крупные исследования и дополнительные данные, для объективной оценки кардиопротективного эффекта использования карнитина [16].

Аналогичным образом обстоит дело и с исследованиями по оценке эффективности применения карнитина при сахарном диабете (СД). Хотя некоторые исследования показали, что в плазме больных СД снижена концентрация карнитина [38, 39], другие исследования не под­твердили этих наблюдений [40—42]. Мы показали, что у больных СД повышенные концентрации карнитина коррелируют с более частыми осложнениями СД, такими как невропатия и артериальная гипертония [43]. Следует отметить, что многие исследования не изучали взаимосвязь эффектов с изменениями концентрации карнитина после его приема, поэтому нельзя сделать вывод о том, что наблюдаемые изменения действительно связаны с приемом карнитина.

Карнитин и атеросклероз. Влияние введения карнитина на развитие атеросклероза изучены в нескольких экспериментальных моделях. В 2001 г. показано, что введение карнитина замедляет развитие атеросклероза у кроликов, получавших пищу с высоким содержанием холестерина [44], так как концентрация карнитина в плазме крови не была измерена, неизвестно была ли она повышена.

За несколько последних лет опубликованы экспериментальные данные, согласно которым карнитин может быть связан с синтезом проатерогенных метаболитов в организме [17, 45]. Кишечные микроорганизмы, метаболизируя карнитин, синтезируют триметиламин (TMA) [46, 47], который затем в печени под действием флавинзависимой монооксигеназы (FМО) окисляется, образуя триметиламин-N-оксид (ТМАО). Предыдущие исследования показали, что повышенные концентрации ТМАО связаны с развитием атеросклероза и риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [48, 49]. Кроме того, увеличение концентрации карнитина и ТМАО в плазме крови связано с повышенным риском развития ССЗ и увеличением числа случаев тяжелых ССО (смерть, инфаркт миокарда) [17].

Доказано, что у вегетарианцев концентрация карнитина ниже не только в плазме крови, но и в мышцах, в которых депонируется большинство карнитина организма [34].

Кроме того, концентрация ТМАО у вегетарианцев тоже значительно ниже, чем у всеядных людей, и кишечные микроорганизмы вегетарианцев в меньшей степени способны метаболизировать карнитин и холин, образуя ТМА/ТМАО [17]. Указанные результаты позволяют предположить, что сниженный риск развития ССЗ у вегетарианцев связан с пониженной концентрацией ТМАО. Это подтверждается результатами исследования, которые продемонстрировали, что у пациентов с более высокой концентрацией ТМАО в плазме наблюдался повышенный риск развития тяжелых ССО [50]. Групповые исследования EPIC-Оксфорд также показали, что вегетарианцы значительно реже госпитализировались в стационары, а риск смерти от ишемической болезни сердца у них был ниже, чем у невегетарианцев [51].

Концентрацию ТМАО в организме можно регулировать фармакологическим путем. Результаты экспериментальной модели атеросклероза показали, что антибиотики широкого спектра действия уменьшают образование ТМА, концентрацию ТМАО и атеросклеротические бляшки в кровеносных сосудах [17]. Однако предыдущие клинические испытания не оправдали ожиданий, при длительном применении антибиотиков не уменьшился атеросклероз и риск развития ССЗ. Следует отметить, что ингибитор биосинтеза и транспорта карнитина милдронат снижает не только концентрацию карнитина в плазме крови человека [52], но и уменьшает концентрацию ТМАО, которая повышалась на фоне диеты [53]. Милдронат — первый известный препарат, который способствует выведению ТМАО вместе с мочой (рис. 4).

Заключение

Для понимания того, какой подход к снижению уровня ТМАО был бы более эффективным для лечения атероскле­роза и снижения риска развития ССО, необходимо проведение дальнейших исследований. В то же время пока продолжаются исследования, следовало бы применять пищевые добавки, содержащие высокие дозы карнитина с осторожностью.

Список литературы

1. Gulewitsch W., Krimberg R. Zur Kenntnis der Extraktivstoffe der Muskeln. II. Mitteilung. Über das Carnitin. Hoppe-Seyler´s Zeitschrift für physiologische Chemie 1905;45:326—330.
2. Tomita M., Sendju Y. Über die Oxyaminoverbindungen, welche die Biuretreaktion zeigen. III. Spaltung der γ-Amino-β-oxy-buttersäure in die optisch-aktiven Komponenten. Hoppe-Seyler´s Zeitschrift für physiologische Chemie 1927;169:15.
3. Bhattacharyya P.K., Carter H.E., Fraenkel G. et al. The identity of vitamin BT with carnitine. Arch Biochem Biophys 1952;35:241—242.
4. Wolf G. The discovery of a vitamin role for carnitine: The first 50 years.
The J Nutr 2006;136:2131—2134.
5. Wolf G., Berger C.R. Studies on the biosynthesis and turnover of carnitine. Arch Biochem Biophys 1961;92:360—365.
6. Bender A.E., Adams E.P. An investigation of suggested physiological functions of carnitine. Biochem J 1962;82:232—236.
7. Fritz I.B. Effects of choline deficiency and carnitine on palmitic acid oxidation by rat liver homogenates. Am J Physiol 1957;190:449—452.
8. Fritz I.B., McEwen B. Effects of carnitine on fatty-acid oxidation
by muscle. Science 1959;129:334—335.
9. Fritz I.B., Marquis N.R. The role of acylcarnitine esters and carnitine palmityltransferase in the transport of fatty acyl groups across mitochondrial membranes. Proc. Natl Acad Sci U S A 1965;54:1226—1233.
10. Bohmer T., Eiklid K., Jonsen J. Carnitine uptake into human heart cells
in culture. Biochim Biophys Acta 1977;465:627—633.
11. Kleber H.P., Aurich H. Evidence for an inducible active transport
of carnitine in Pseudomonas aeruginosa. Biochem Biophys Res Commun 1967;26:255—260.
12. Tamai I., Ohashi R., Nezu J. et al. Molecular and functional identification of sodium ion-dependent, high affinity human carnitine transporter OCTN2. J Biol Chem 1998;273:20378—20382.
13. Tars K., Rumnieks J., Zeltins A. et al. Crystal structure of human gamma-butyrobetaine hydroxylase. Biochem Biophys Res Commun 2010;398:634—639.
14. Ferrari R., Merli E., Cicchitelli G. et al. Therapeutic effects of L-carnitine and propionyl-L-carnitine on cardiovascular diseases: a review. Ann NY Acad Sci 2004;1033:79—91.
15. Liepinsh E., Kalvinsh I., Dambrova M. The regulation of energy metabolism pathways through L-carnitine homeostasis. In: Croniger C ed. Role
of the Adipocyte in Development of Type 2 Diabetes. Rijeka: In Tech 2011;107—128.
16. DiNicolantonio J.J., Lavie C.J., Fares H. et al. L-carnitine in the secondary prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc 2013;88:544—551.
17. Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S. et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis.
Nat Med 2013;19:576—585.
18. Korge P., Honda H.M., Weiss J.N. Effects of fatty acids in isolated mitochondria: implications for ischemic injury and cardioprotection. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;285:H259—269.
19. Tominaga H., Katoh H., Odagiri K. et al. Different effects of palmitoyl-L-carnitine and palmitoyl-CoA on mitochondrial function in rat ventricular myocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;295:H105—112.
20. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? Coron Artery Dis 2001;
12 Suppl 1:S8—11.
21. Stephens F.B., Constantin-Teodosiu D., Greenhaff P.L. New insights concerning the role of carnitine in the regulation of fuel metabolism
in skeletal muscle. J Physiol 2007;581:431—444.
22. Rebouche C.J. Kinetics, pharmacokinetics, and regulation of L-carnitine and acetyl-L-carnitine metabolism. Ann NY Acad Sci 2004;1033:30—41.
23. Ramsay R.R., Gandour R.D., van der Leij F.R. Molecular enzymology of carnitine transfer and transport. Biochim Biophys Acta 2001;1546:21—43.
24. Demarquoy J., Georges B., Rigault C. et al. Radioisotopic determination
of l-carnitine content in foods commonly eaten in Western countries.
Food Chem 2004;86:137—142.
25. Leibovitz B. L-Carnitine: The energy nutrient. Los Angeles: McGraw Hill Professional 1999;1—48.
26. Rebouche C.J. Carnitine. In: Shils ME, Olson JA, Shike M, Ross AC, eds. Modern Nutrition in Health and Disease 9th ed. New York: Lippincott Williams & Wilkins 1998;505—512.
27. Bieber L.L. Carnitine. Annu Rev Biochem 1988;57:261—283.
28. Cederblad G. Plasma carnitine and body composition. Clin Chim Acta 1976;67:207—212.
29. Delanghe J., De Slypere J.P., De Buyzere M. et al. Normal reference values for creatine, creatinine, and carnitine are lower in vegetarians. Clin Chem 1989;35:1802—1803.
30. Evans A.M., Fornasini G. Pharmacokinetics of L-carnitine.
Clin Pharmacokinet 2003;42:941—967.
31. Hathcock J.N., Shao A. Risk assessment for carnitine. Regul Toxicol Pharmacol 2006;46:23—28.
32. Magoulas P.L., El-Hattab A.W. Systemic primary carnitine deficiency:
an overview of clinical manifestations, diagnosis, and management. Orphanet J Rare Dis 2012;7:68.
33. Yang S.K., Xiao L., Song P.A. et al. Effect of L-carnitine therapy on patients in maintenance hemodialysis: a systematic review and meta-analysis.
J Nephrol 2013, DOI: 10.1007/s40620-013-0002-7.
34. Stephens F.B., Marimuthu K., Cheng Y. et al. Vegetarians have a reduced skeletal muscle carnitine transport capacity. Am J Clin Nutr 2011;94:
938—944.
35. Pekala J., Patkowska-Sokola B., Bodkowski R. et al. L-carnitine — metabolic functions and meaning in humans life. Curr Drug Metab 2011;12:667—678.
36. Saper R.B., Eisenberg D.M., Phillips R.S. Common dietary supplements
for weight loss. Am Fam Physician 2004;70:1731—1738.
37. Tarantini G., Scrutinio D., Bruzzi P. et al. Metabolic treatment
with L-carnitine in acute anterior ST segment elevation myocardial infarction. A randomized controlled trial. Cardiology 2006;106:215—223.
38. Mingrone G. Carnitine in type 2 diabetes Ann NY Acad Sci 2004;1033:
99—107.
39. Tamamogullari N., Silig Y., Icagasioglu S. et al. Carnitine deficiency
in diabetes mellitus complications. J Diabetes Complications 1999;13:251—253.
40. Gonzalez-Ortiz M., Hernandez-Gonzalez S.O., Hernandez-Salazar E. et al. Effect of oral L-carnitine administration on insulin sensitivity and lipid profile in type 2 diabetes mellitus patients. Ann Nutr Metab 2008;52:335—338.
41. Okuda Y., Kawai K., Murayama Y. et al. Postprandial changes in plasma ketone body and carnitine levels in normal and non-insulin-dependent diabetic subjects. Endocrinol Jpn 1987;34:415—422.
42. Pregant P., Kaiser E., Schernthaner G. No effect of insulin treatment or glycemic improvement on plasma carnitine levels in type 2 diabetic patients. Clin Investig 1993;71:610—612.
43. Liepinsh E., Skapare E., Vavers E. et al. High L-carnitine concentrations do not prevent late diabetic complications in type 1 and 2 diabetic patients. Nutr Res 2012;32:320—327.
44. Sayed-Ahmed M.M., Khattab M.M., Gad M.Z. et al. L-carnitine prevents the progression of atherosclerotic lesions in hypercholesterolaemic rabbits. Pharmacol Res 2001;44:235—242.
45. Ussher J.R., Lopaschuk G.D., Arduini A. Gut microbiota metabolism
of L-carnitine and cardiovascular risk. Atherosclerosis 2013;231:456—461.
46. Bain M.A., Milne R.W., Evans A.M. Disposition and metabolite kinetics
of oral L-carnitine in humans. J Clin Pharmacol 2006;46:1163—1170.
47. Rebouche C.J., Seim H. Carnitine metabolism and its regulation
in microorganisms and mammals. Annu Rev Nutr 1998;18:39—61.
48. Wang Z., Klipfell E., Bennett B.J. et al. Gut flora metabolism
of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011;472:57—63.
49. Wang Z., Tang W.H., Buffa J.A. et al. Prognostic value of choline and betaine depends on intestinal microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide. Eur Heart J 2014;35:904—910.
50. Tang W.H., Wang Z., Levison B.S. et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013;368:1575—1584.
51. Crowe F.L., Appleby P.N., Travis R.C. et al. Risk of hospitalization or death from ischemic heart disease among British vegetarians and nonvegetarians: results from the EPIC-Oxford cohort study. Am J Clin Nutr 2013;97:
597—603.
52. Liepinsh E., Konrade I., Skapare E. et al. Mildronate treatment alters gamma-butyrobetaine and l-carnitine concentrations in healthy volunteers. J Pharm Pharmacol 2011;63:1195—1201.
53. Dambrova M., Skapare-Makarova E., Konrade I. et al. Meldonium decreases the diet-increased plasma levels of trimethylamine N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis. J Clin Pharmacol 2013;53:1095—1098.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
Латвийский институт органического синтеза, Рига, Латвия
Лаборатория фармацевтической фармакологии
Дамброва М.У. - д.фарм.н., зав. лабораторией.
Макрецкая М.С. - аспирант, н.с.
Вилшкерстс Р.З. - д.фарм.н., вн.н.с.
Кука Я.П. - д.фарм.н., ст.н.с.
Лиепиньш Э.А. - д.фарм.н., вн.н.с.
E-mail: md@biomed.lu.lv

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь