Клетки гранулезы как источники активных форм кислорода

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.42-49

04.02.2019
116

1 ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия 2 ФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия

Цель исследования. Обобщить данные литературы об источниках активных форм кислорода в клетках гранулезы и их физиологическом и патофизиологическом значении для репродуктивной системы женщины.
Материал и методы. При составлении обзора были использованы публикации из базы данных PubMed.
Результаты. В обзоре подробно рассматривается прооксидантная и антиоксидантная составляющие свободнорадикального гомеостаза клеток гранулезы. Приведены данные о влиянии окислительного статуса гранулезы на успешность процедуры экстракорпорального оплодотворения.
Заключение. Свободные радикалы, производимые клетками гранулезы, играют двоякую роль в гомеостазе яичников, одновременно участвуя во внутриклеточных каскадах и оказывая повреждающее действие на клетки фолликулов. Окислительный статус гранулезы должен приниматься во внимание при создании новых программ вспомогательных репродуктивных технологий.

В настоящее время не вызывает сомнения, что свободнорадикальные реакции играют ключевую роль в жизнедеятельности на всех уровнях организации – от клеток, до органов и систем и организма. В клетках существует не менее полуторадесятков источников активных форм кислорода – супероксидного анион-радикала, пероксида водорода, NO. Свободные радикалы принимают участие в таких важных процессах, как пролиферация клеток, апоптоз, клеточная сигнализация. На другой чаше весов находится система антиоксидантной защиты, представленная водорастворимыми (мочевая кислота, аскорбат) и жирорастворимыми (альфа-токоферол, коэнзим Q10) антиоксидантами. Баланс между активностью источников свободных радикалов и антиоксидантной защитой обеспечивает нормальное функционирование живой системы, дисбаланс приводит к различного рода нарушениям и даже повреждениям. Последнее называется в литературе «окислительным стрессом».

Можно выделить системный свободнорадикальный гомеостаз, относящийся к крови, и локальный – относящийся к конкретному органу или компартменту. Фолликул с яйцеклеткой является сложной биохимической системой, в которой нельзя не учитывать свободнорадикальные реакции. Как показано в нашей работе [1], антиоксидантные свойства фолликулярной жизкости коррелируют с качеством эмбриона при экстракорпоральном оплодотворении, причем, смещение антиоксидантной емкости как в сторону уменьшения, так и увеличения сопровождается ухудшением качества эмбриона. Накоплено много данных об эффективности антиоксидантной терапии при прегравидарной подготовке или бесплодии [2]. Активно изучается роль системного окислительного стресса как фактора, влияющего на исход ЭКО [3].

Для оценки уровня окислительного стресса и поиска путей его возможной коррекции необходимо знать основные источники активных форм кислорода и состояние антиоксидантной защиты, причем не в крови, а непосредственно в яичнике и даже в фолликуле. В фолликуле основным источником активных форм кислорода в фолликуле являются клетки гранулезы. В данном обзоре рассматриваются статьи, посвященные изучению свободнорадикального гомеостаза в этих клетках, а также возможного влияния этих процессов на созревание яйцеклетки и качество эмбриона при ЭКО.

Источники активных форм кислорода в клетках гранулезы

Активные формы кислорода (АФК) генерируюся в гранулезе преовуляторных фолликулов в виде побочного продукта стероидогенеза. На этой стадии развития фолликулы в большей степени подвержены оксидативному стрессу, чем на более ранних стадиях [4]. Первым этапом синтеза является образование прегненолона под действием митохондриального фермента P450scc, который, как и другие члены семейства Р450, в процессе своей работы генерирует свободные радикалы, в частности, гидроксильный радикал.

Прогестерон в яичниках человека синтезируется путем дегидрирования прегненолона ферментом 3β-гидроксистероиддегидрогеназой (ГСДГ), для чего требуется НАД– в качестве акцептора водорода, который, в свою очередь образуется путем окисления НАДН монодегидроаскорбатом по свободнорадикальному механизму. Фермент ГСДГ расположен в агранулярном эндоплазматическом ретикулуме, там же находится и CuZn-супероксиддисмутаза (СОД), которая защищает клетку от супероксидного анион-радикала, вырабатывающегося в ходе активного стероидогенеза [5].

В одном из исследований у псевдобеременных крыс после стимуляции хорионического гонадотропина (ХГ) выброс лютеинизирующего гормона (ЛГ) стимулировал продукцию СОД в яичниках и пероксидазы, причем максимум СОД наблюдали через 30 минут после введения ЛГ, а пероксидазы – через 2–3 часа. Авторы предположили, что этот временной интервал позволяет СОД обеспечить достаточное количество пероксида водорода для пероксидазы. Этот пероксид водорода входит в пероксидазо-аскорбатную систему, запускающую синтез прогестерона [6].

В клетках гранулезы и кумулюса присутствуют НАДФН-оксидаза (NOX)-4 и -5, также в яичнике описана экспрессия NOX-2. Активные формы кислорода (АФК), образуемые NOX, являются участниками регуляторных каскадов созревания ооцита. Так, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) вызывает сборку NOX на мембране кумулюсных клеток, а ингибитор NOX дифенилиодоний и антиоксидант 1,3-диметил-2-тиомочевина дозозависимо блокируют созревание ооцитов и возобновление в них мейоза [7].

Таким образом, АФК, вырабатываемые NOX в фолликуле, имеют физиологическое значение. Также известно, что с возрастом существует высокий риск развития некачественных эмбрионов и неудачных имплантаций даже при наличии хромосомно и морфологически нормальных ооцитов. В недавнем исследовании Maraldi T. с соавт. уровень экспрессии NOX был снижен у пациенток старше 37 лет, проходивших процедуру ЭКО по поводу мужского фактора бесплодия [8].

Моноаминоксидаза (МАО) – фермент, присутствующий в яичниках и катализиру...

Список литературы

  1. Проскурнина Е.В., Шестакова М.А., Рабаданова А.К., Созарукова М.М., Шалина Р.И. Антиоксидантный статус фолликулярной жидкости у пациенток с бесплодием, проходящих процедуру экстракорпорального оплодотворения, и его связь с качеством эмбриона. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2017; 4(3): 159-163.
  2. Сыркашева А.Г., Коротченко О.Е. Окислительный стресс антиоксидантная терапия при прегравидарной подготовке и/или при бесплодии. Медицинский совет. 2017; 13: 150-156.
  3. Иванча К.А., Сыркашева А.Г., Володина М.А., Пятаева С.В., Суханова Ю.А., Высоких М.Ю. Роль маркеров оксидативного стресса в прогнозировании исходов вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2017(5): 98-103.
  4. Karuputhula N.B., Chattopadhyay R., Chakravarty B., Chaudhury K. Oxidative status in granulosa cells of infertile women undergoing IVF. Syst Biol Reprod Med. 2013; 59(2): 91-8.
  5. Ciani F., Cocchia N., D’angelo D., Tafuri S. Influence of ROS on ovarian functions, in New Discoveries in Embryology. 2015, InTech.
  6. Bilbao M.G., Di Yorio M.P., Galarza R.A., Varone C.L., Faletti A.G. Regulation of the ovarian oxidative status by leptin during the ovulatory process in rats. Reproduction. 2015; 149(4): 357-66.
  7. Chen Q., Zhang W., Ran H., Feng L., Yan H., Mu X. et al. PKCdelta and theta possibly mediate FSH-induced mouse oocyte maturation via NOX-ROS-TACE cascade signaling pathway. PloS one. 2014; 9(10): e111423.
  8. Maraldi T., Resca E., Nicoli A., Beretti F., Zavatti M., Capodanno F. et al. NADPH oxidase-4 and MATER expressions in granulosa cells: Relationships with ovarian aging. Life sciences. 2016; 162: 108-14.
  9. Mihalik J., Kravcukova P., Hodorova I., Vecanova J. Activity of Monoamine Oxidases in Rat Female Genital Organs During Preimplantation Period of Pregnancy. Acta Medica Martiniana. 2011; 11(1): 16-22.
  10. Blohberger J., Buck T., Berg D., Berg U., Kunz L., Mayerhofer A. L-DOPA in the human ovarian follicular fluid acts as an antioxidant factor on granulosa cells. J Ovarian Res. 2016; 9(1): 62.
  11. Mihalik J., Maslankova J., Spakovska T., Marekova M., Hodorova I., Kusnir J. et al. Impact of 2 doses of clorgyline on the rat preimplantation embryo development and the monoamine levels in urine. Reproductive sciences. 2010; 17(8): 734-41.
  12. Saller S., Merz-Lange J., Raffael S., Hecht S., Pavlik R., Thaler C. et al. Norepinephrine, active norepinephrine transporter, and norepinephrine-metabolism are involved in the generation of reactive oxygen species in human ovarian granulosa cells. Endocrinology. 2012; 153(3): 1472-83.
  13. Shkolnik K., Tadmor A., Ben-Dor S., Nevo N., Galiani D., Dekel N. Reactive oxygen species are indispensable in ovulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108(4): 1462-7.
  14. Kim S.F. The role of nitric oxide in prostaglandin biology; update. Nitric oxide: biology and chemistry. 2011; 25(3): 255-64.
  15. Matsuda F., Inoue N., Manabe N., Ohkura S. Follicular growth and atresia in mammalian ovaries: regulation by survival and death of granulosa cells. The Journal of reproduction and development. 2012; 58(1): 44-50.
  16. Yu P.L., Lin T.M., Wang S.W., Wang P.S. Antisteroidogenic effects of hydrogen peroxide on rat granulosa cells. Free Radic. Res. 2012; 46(6): 718-25.
  17. Luderer U. Ovarian toxicity from reactive oxygen species. Vitam Horm. 2014; 94: 99-127.
  18. Banerjee J., Shaeib F., Maitra D., Saed G.M., Dai J., Diamond M.P. et al. Peroxynitrite affects the cumulus cell defense of metaphase II mouse oocytes leading to disruption of the spindle structure in vitro. Fertil Steril. 2013; 100(2): 578-84.e1.
  19. Goud P.T., Goud A.P., Joshi N., Puscheck E., Diamond M.P., Abu-Soud H.M. Dynamics of nitric oxide, altered follicular microenvironment, and oocyte quality in women with endometriosis. Fertil Steril. 2014; 102(1): 151-159.e5.
  20. Ávila J., González-Fernández R., Rotoli D., Hernández J., Palumbo A. Oxidative Stress in Granulosa-Lutein Cells From In Vitro Fertilization Patients. Reprod Sci. 2016; 23(12): 1656-1661.
  21. Noda Y., Ota K., Shirasawa T., Shimizu T. Copper/zinc superoxide dismutase insufficiency impairs progesterone secretion and fertility in female mice. Biology of reproduction. 2012; 86(1): 1-8.
  22. Wang S., He G., Chen M., Zuo T., Xu W., Liu X. The Role of Antioxidant Enzymes in the Ovaries. Oxidative medicine and cellular longevity. 2017; 2017: 4371714.
  23. Ufer C., Wang C.C., Borchert A., Heydeck D., Kuhn H. Redox control in mammalian embryo development. Antioxidants & redox signaling. 2010; 13(6): 833-75.
  24. Meng Y., Qian Y., Gao L., Cai L.B., Cui Y.G., Liu J.Y. Downregulated expression of peroxiredoxin 4 in granulosa cells from polycystic ovary syndrome. PLoS One. 2013; 8(10): e76460.
  25. Combelles C.M.H., Gupta S., Agarwal A. Could oxidative stress influence the in-vitro maturation of oocytes? Reproductive biomedicine online. 2009; 18(6): 864-880.
  26. Nakamura B.N., Fielder T.J., Hoang Y.D., Lim J., Mcconnachie L.A., Kavanagh T.J. et al. Lack of maternal glutamate cysteine ligase modifier subunit (Gclm) decreases oocyte glutathione concentrations and disrupts preimplantation development in mice. Endocrinology. 2011; 152(7): 2806-15.
  27. Al-Gubory K.H., Fowler P.A., Garrel C. The roles of cellular reactive oxygen species, oxidative stress and antioxidants in pregnancy outcomes. The international journal of biochemistry & cell biology. 2010; 42(10):1634-50.
  28. Akbari A., Jelodar G., Nazifi S., Sajedianfard J. An Overview of the Characteristics and Function of Vitamin C in Various Tissues: Relying on its Antioxidant Function. Zahedan Journal of Research in Medical Sciences.2016; 18(11).
  29. Rossetto R., Lima-Verde I.B., Matos M.H., Saraiva M.V., Martins F.S., Faustino L.R. et al. Interaction between ascorbic acid and follicle-stimulating hormone maintains follicular viability after long-term in vitro culture of caprine preantral follicles. Domestic animal endocrinology. 2009; 37(2): 112-23.
  30. Ruder E.H., Hartman T.J., Blumberg J., Goldman M.B. Oxidative stress and antioxidants: exposure and impact on female fertility. Human reproduction update. 2008; 14(4): 345-57.
  31. Farzollahi M., Tayefi-Nasrabadi H., Mohammadnejad D., Abedelahi A. Supplementation of culture media with vitamin E improves mouse antral follicle maturation and embryo development from vitrified ovarian tissue. The journal of obstetrics and gynaecology research. 2016; 42(5): 526-35.
  32. Mirzaei M., Razi M., Sadrkhanlou R. Nanosilver particles increase follicular atresia: Correlation with oxidative stress and aromatization. Environmental toxicology. 2017; 32(10): 2244-2255.
  33. Stanley J.A., Sivakumar K.K., Arosh J.A., Burghardt R.C., Banu S.K. Edaravone mitigates hexavalent chromium-induced oxidative stress and depletion of antioxidant enzymes while estrogen restores antioxidant enzymes in the rat ovary in F1 offspring. Biology of reproduction. 2014; 91(1): 12.
  34. Tripathy S., Asaithambi K., Jayaram P., Medhamurthy R. Analysis of 17beta-estradiol (E2) role in the regulation of corpus luteum function in pregnant rats: Involvement of IGFBP5 in the E2-mediated actions. Reproductive biology and endocrinology: RB&E. 2016; 14: 19.
  35. Tamura H., Takasaki A., Taketani T., Tanabe M., Kizuka F., Lee L. et al. Melatonin as a free radical scavenger in the ovarian follicle. Endocr J. 2013; 60(1): 1-13.
  36. Tanabe M., Tamura H., Taketani T., Okada M., Lee L., Tamura I. et al. Melatonin protects the integrity of granulosa cells by reducing oxidative stress in nuclei, mitochondria, and plasma membranes in mice. J Reprod Dev. 2015; 61(1): 35-41.
  37. Kishi I., Ohishi M., Akiba Y., Asada H., Konishi Y., Nakano M. et al. Thioredoxin, an antioxidant redox protein, in ovarian follicles of women undergoing in vitro fertilization. Endocr J. 2016; 63(1): 9-20.
  38. Becatti M., Fucci R., Mannucci A., Barygina V., Mugnaini M., Criscuoli L.et al. A Biochemical Approach to Detect Oxidative Stress in Infertile Women Undergoing Assisted Reproductive Technology Procedures. International journal of molecular sciences. 2018; 19(2).
  39. Tatone C., Amicarelli F. The aging ovary - the poor granulosa cells. Fertility and sterility. 2013; 99(1): 12-7.
  40. Liu Y., Han M., Li X., Wang H., Ma M., Zhang S. et al. Age-related changes in the mitochondria of human mural granulosa cells. Human reproduction. 2017; 32(12): 2465-2473.
  41. Shi L., Zhang J., Lai Z., Tian Y., Fang L., Wu M. et al. Long-Term Moderate Oxidative Stress Decreased Ovarian Reproductive Function by Reducing Follicle Quality and Progesterone Production. PloS one. 2016; 11(9):e0162194.
  42. Liu J., Li Y.
  43. Turan V., Sezer E.D., Zeybek B., Sendag F. Infertility and the presence of insulin resistance are associated with increased oxidative stress in young, non-obese Turkish women with polycystic ovary syndrome. Journal of pediatric and adolescent gynecology. 2015; 28(2): 119-23.
  44. Furat Rencber S., Kurnaz Ozbek S., Eraldemir C., Sezer Z., Kum T., Ceylan S. et al. Effect of resveratrol and metformin on ovarian reserve and ultrastructure in PCOS: an experimental study. Journal of ovarian research. 2018; 11(1): 55.
  45. Mandal A., Hoop C.L., Delucia M., Kodali R., Kagan V.E., Ahn J. et al. Structural Changes and Proapoptotic Peroxidase Activity of Cardiolipin-Bound Mitochondrial Cytochrome c. Biophysical journal. 2015; 109(9):1873-84.
  46. Bettegowda A., Patel O.V., Lee K.B., Park K.E., Salem M., Yao J. et al. Identification of novel bovine cumulus cell molecular markers predictive of oocyte competence: functional and diagnostic implications. Biology of reproduction. 2008; 79(2): 301-9.
  47. Filali M., Frydman N., Belot M.P., Hesters L., Gaudin F., Tachdjian G. et al. Oocyte in-vitro maturation: BCL2 mRNA content in cumulus cells reflects oocyte competency. Reproductive biomedicine online. 2009; 19 Suppl 4: 4309.
  48. Huang Z., Wells D. The human oocyte and cumulus cells relationship: new insights from the cumulus cell transcriptome. Molecular human reproduction. 2010; 16(10): 715-25.
  49. Almeida C.P., Ferreira M.C.F., Silveira C.O., Campos J.R., Borges I.T., Baeta P.G. et al. Clinical correlation of apoptosis in human granulosa cells-A review. Cell biology international. 2018; 42(10): 1276-1281.
  50. Landry D.A., Rossi-Perazza L., Lafontaine S., Sirard M.A. Expression of atresia biomarkers in granulosa cells after ovarian stimulation in heifers. Reproduction. 2018; 156(3): 239-248.

Поступила 10.04.2018

Принята в печать 20.04.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Шестакова Майя Андреевна, студент Российского национального исследовательского медицинского университета им Н.И. Пирогова.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д.1. Телефон: 8 (499) 147-5508. E-mail: chrysolite7@gmail.com
Проскурнина Елена Васильевна, канд. хим. наук, доц., доцент каф. медицинской биофизики факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова. Адрес: 119991, Россия, Москва, Ломоносовский проспект, д. 27, кор. 1. Телефон: 8 (499) 147-5508. E-mail: proskurnina@gmail.com
Щербакова Лия Ниязовна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова. Адрес: 119991, Россия, Москва, Ломоносовский проспект, д. 27, кор. 1. Телефон: 8 (499) 147-5508. E-mail: liya.fbm@gmail.com
Панина Ольга Борисовна, д.м.н., заведующая кафедрой акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова. Адрес: 119991, Россия, Москва, Ломоносовский проспект, д. 27, кор. 1. Телефон: 8 (499) 147-5508. E-mail: olgapanina@yandex.ru

Для цитирования: Шестакова М.А., Проскурнина Е.В., Щербакова Л.Н., Панина О.Б. Клетки гранулезы как источники активных форм кислорода. Акушерство и гинекология. 2019; 1: 42-9.
http: //dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.42-49

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь