Клеточно-молекулярные механизмы формирования воспалительного компонента в дыхательных путях при коморбидных состояниях: гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и бронхиальной астме

Заболевания, сопровождающиеся воспалительными изменениями в бронхо-легочной системе, часто имеют различную этиологию, однако формирование воспаления обусловлено общим патогенетическим компонентом – дисбалансом клеточного Th1- и гуморального Th2-звеньев иммунного ответа при несомненной тесной интеграции в этот процесс макрофагов. Понимание особенностей фенотипирования макрофагов при бронхиальной астме, гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни и их сочетании на М1- и М2-фенотип и роли сурфактантного белка D в этом процессе может способствовать персонификации терапии. Полученные данные о клеточно-молекулярных механизмах формирования воспалительного процесса в бронхо-легочной системе при коморбидных состояниях позволят определять один из новых перспективных подходов к патогенетической терапии заболеваний уже на начальных этапах формирования воспалительной реакции и позволяющего корригировать баланс М1/М2-фенотипов макрофагов через факторы их микроокружения.

Введение

Достижения последнего десятилетия в области молекулярной и клеточной биологии открывают широкие перспективы для создания принципиально новых и эффективных биомедицинских технологий, позволяющих решать проблемы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов, прежде всего коморбидных состояний, с учетом новых доказательных данных. За последние годы частой клинической ситуацией стало сочетание бронхиальной астмы (БА) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [1, 2], что определяет высокую распространенность симптомов ГЭРБ среди больных БА, взаимное влияние этих патологических состояний друг на друга [1] и рост числа их тяжелых форм. Известно, что ГЭРБ может не только проявляться симптомами поражения пищевода, но и служить причиной различных внепищеводных проявлений [2]. Бронхиальная астма и ГЭРБ имеют разную этиологию, однако формирование воспаления в бронхо-легочной системе при данных состояниях [3, 4] обусловлено общим патогенетическим компонентом – нарушением иммунного ответа в форме дисбаланса между клеточным Th1- и гуморальным Th2-звеньями иммунитета [5]. Поэтому углубленное изучение клеточных патогенетических механизмов развития данных заболеваний имеет высокую научную и практическую значимость.

Важную роль в патогенезе заболеваний с воспалительным компонентом в бронхо-легочной системе играют альвеолярные макрофаги (АМ) М1- и М2-фенотипов, а одним из ключевых регуляторов функций АМ является сурфактантный белок D (SP-D) [6, 7]. Макрофаги М1- и М2-фенотипов в зависимости от факторов микроокружения способны изменять свой фенотип [8], т.е. обладают фенотипической пластичностью. Мультифункциональная структура белка позволяет SP-D выступать в качестве бивалентного фактора контроля фенотипа макрофагов и определять двойственность иммунного ответа, обеспечивая возможность активации иммунного ответа провоспалительной или противовоспалительной направленности. Уровень SP-D и его олигомерный состав изменяются при различных заболеваниях легких, в связи с чем белок может быть использован не только как маркер повреждения легких, но и как агент воздействия на патогенетические звенья воспалительной реакции.

Несмотря на существующие методы терапии заболеваний бронхо-легочной системы, не всегда достигается необходимый эффект от проводимой терапии и улучшение прогноза пациентов, страдающих заболеваниями с воспалительным компонентом, хотя методы терапии и основываются на общепринятых принципах комплексности и преемственности лечения больных. Поэтому чрезвычайно актуальным и приоритетным направлением представляется проблема персонализации к подходов терапии с учетом клеточно-молекулярных механизмов формирования воспалительной реакции, а именно фенотипической пластичности макрофагов, позволяющих достигать определенного баланса М1-/М2-фенотипов макрофагов через факторы микроокружения, прежде всего SP-D.

Цель работы состояла в изучении и оценке клеточных и молекулярных механизмов формирования воспалительного компонента в бронхо-легочной системе при ГЭРБ, БА и их сочетании по анализу функционального фенотипа АМ и роли SP-D соответственно.

Материал и методы

Характеристика групп обследуемых

В исследовании использован биологический материал 56 человек, из которых у 46 по результатам проведения фибробронхоскопии (ФБС) выявлен воспалительный компонент в бронхо-легочной системе при БА, ГЭРБ и их сочетании, и 10 практически здоровых обследуемых – контрольная группа.

В группы исследования вошли больные БА персистирующего течения (n=15, 48,2±3,3 года), ГЭРБ (n=15, 46,4±4,2 года), их сочетанием (n=16, 49,3±3,6 года).

В исследование включены лица мужского и женского пола в возрасте 18–70 лет, некурящие, с установленными диагнозами: персистирующей БА (в соответствии с рекомендациями Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы, GINA, 2011) [9], ГЭРБ (диагностические критерии в соответствии с клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации – РГА) [10], сочетанной патологией ГЭРБ и БА, все пациенты в стадии неполного медикаментозного контроля (сохранение респираторных симптомов на фоне терапии) на момент включения в исследование; с подтвержденными при ФБС воспалительными изменениями бронхо-легочной системы. У пациентов группы сочетанной патологии БА и ГЭРБ в 80% случаев первично была диагностирована БА, а при проведении дополнительных методов обследования выявлена ГЭРБ. Диагнозы были установлены на основании клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования в соответствии с принятыми диагностическими критериями. Все обследуемые перед проведением инвазивных процедур ФБС и эзофагогастродуоденоскопии подписывали форму информированного согласия. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России.

Группу контроля составили к...

С.В. Лямина, И.В. Маев, Г.Л. Юренев, И.Ю. Малышев