Клеточно-тканевые и молекулярные аспекты формирования преждевременного истощения яичников при аутоиммунном оофорите

Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, посвященный проблеме преждевременного истощения яичников аутоиммунного происхождения.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденные в Pubmed по данной теме, которые внесли значимый вклад в понимание проблемы, в том числе опубликованные за последние 10 лет.
Результаты. Аутоиммунный оофорит не является нозологической единицей, однако составляет важную часть этиопатогенеза при формировании недостаточности яичников и инфертильности. В доступных для анализа исследованиях проведено изучение морфологической картины патологии и сформулированы патогистологические критерии диагностики аутоиммунного воспаления яичников. Определен серологический маркер патологии при аутоиммунном оофорите – уровень антиовариальных антител, являющийся в настоящее время единственным неинвазивным диагностическим критерием патологии. Остаются сомнения в отношении диагностической специфичности антиовариальных антител при преждевременном истощении яичников аутоиммунной этиологии, концентрация которых достигает значимого уровня уже при необратимых повреждениях стероидсинтетических структур яичника и поэтому не является ранним маркером патологии. Предприняты попытки определить роль иммунокомпетентных клеток как первичного звена патогенеза, однако исследования имеют описательный характер. Кроме того, проведены исследования, определяющие значение аутоиммунного повреждения яичника в программах вспомогательных репродуктивных технологий.
Заключение. Механизм развития преждевременной недостаточности яичников аутоиммунной этиологии остается изученным лишь фрагментарно, отсутствует целостное представление дебюта патологии. Кроме того, не выявлены ранние маркеры в диагностике аутоиммунного поражения яичников для своевременного назначения терапии. Раскрытие иммунных механизмов аутоиммунного оофорита может предоставить возможность предотвращения необратимых изменений репродуктивного потенциала и стероидогенеза, а также повысить эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий.

Проблема преждевременного истощения овариального резерва является весьма актуальной в современной репродуктологии. Первичную (преждевременную) недостаточность яичников (primary ovarian insufficiency, ПНЯ) относят к гетерогенному заболеванию, которое сопровождается аменореей и преждевременным истощением фолликулов и возникает до 40 лет. Распространенность ПНЯ составляет 0,9% в популяции. Длительное время ПНЯ относили к необратимым процессам; тем не менее, в литературе описаны случаи спонтанного восстановления овуляции и наступления беременности у 5–10% женщин спустя много лет после манифестации патологии [1].

Овариальная недостаточность может быть вызвана различными причинами. При идиопатическом, аутоиммунном и генетически обусловленном происхождении недостаточности яичников выделяют как семейные, так и спорадические формы [2]. Причину ПНЯ рассматривают с позиции врожденного снижения числа примордиальных фолликулов, ускоренной атрезии фолликулов, невозможности рекрутирования примордиальных фолликулов [3].

R.A. Kinch и соавт. (1965) первыми определили две гистопатологические формы ПНЯ – афолликулярную и фолликулярную [4]. При афолликулярной форме происходит полное истощение фолликулов яичника, которое обусловлено дисгенезией гонад, смешанной гонадобластомой и гермафродитизмом. Ускоренная потеря овоцитов является причиной ПНЯ у индивидуумов с мозаицизмом 47, XXX и 45, XO [5]. При фолликулярной форме структуры яичника сохраняются, следовательно, существует вероятность либо спонтанного, либо индуцированного возврата функции яичников [1]. Фолликулярную форму по причинам формирования можно разделить на три вида: 1) оофориты (воспалительные изменения в фолликулах); 2) яичники с немногочисленными фолликулами и 3) яичники с многочисленными примордиальными фолликулами (так называемый синдром резистентных яичников).

Интерес представляет изучение патологии с позиции аутоиммунного воспаления яичников [6–8], поскольку было установлено, что до 30% случаев ПНЯ имеют аутоиммунную этиологию [9]. В 1960–1970-х годах активно определяли потенциальную аутоиммунную природу ПНЯ в связи с установленным фактом выявления недостаточности функции гонад у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как первичная надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона) или аутоиммунная болезнь щитовидной железы (болезнь Грейвса или Хашимото).

Морфологически аутоиммунный лимофоцитарный оофорит был впервые выявлен у пациенток с болезнью Аддисона [6]. Позже исследование тканей яичников при аутоиммунном оофорите (АО) были проведены как на экспериментальных моделях, так и на клиническом материале, и накоплено достаточно сведений об особенностях воспалительных изменений в яичниках, которые стали основой для морфологических критериев диагностики АО [10–12].

Экспериментальная модель АО впервые была предложена B.D. Jankovic, B.M. Markovic, S. Petrovic и соавт. (1973) и заключалась в иммунизации крыс неочищенным экстрактом крысиных или коровьих яичников путем внутривенного введения [13]. Известны модели АО, заключающиеся в удалении тимуса в неонатальном периоде у мышей [14] и во введении Т-лимфоцитов от здоровых мышей изогенным мышам после тимэктомии с формированием аутоиммунных процессов в различных органах. L. Fu и соавт. (2007) провели иммунизацию лабораторных животных гликопротеином zona pellucida 3 (ZP3), который получали путем искусственного синтеза [15] и в последующем выявляли признаки АО в яичниках. Существование различных вариантов экспериментальных моделей АО и факторов, вызывающих характерные морфологические изменения в яичниках, свидетельствуют об отсутствии единой концепции патогенеза данного заболевания. Нами был создан способ моделирования аутоиммунного оофорита на белых половозрелых беспородных крысах-самках. Моделирование АО заключается в проведении иммунизации экспериментальных животных антигеном, представляющим собой очищенный экстракт яичников интактных животных, который вводится внутрибрюшинно в определенной дозе, подобранной эмпирически в предварительной серии опытов [16].

Для экспериментального и клинического лимфоцитарного ооофрита характерна мелко-кистозная трансформация в 50% случаев [6]. Полагают, что в формировании кист имеют значение локальное и центральное гипергонадотропное состо...

Дмитриева М.Л., Тихоновская О.А., Логвинов С.В.