Клеточные технологии в лечении стрессового недержания мочи у женщин

01.12.2012
1067

Проблема недержания мочи (НМ) у женщин приобретает в последние годы все большую актуальность, причем стрессовое НМ составляет 51–77%. В настоящее время консервативные методы лечения стрессового НМ и фармакологические препараты малоэффективны, в то время как хирургические методы могут приводить к серьезным осложнениям. В связи с развитием клеточных технологий и регенеративной медицины разрабатываются новые подходы лечения стрессового НМ, основанные на трансплантации стволовых/прогениторных клеток (СПК) и тканеинженерных конструкций (ТИК). Анализ научной литературы продемонстрировал, что в этой области регенеративной медицины остается еще много нерешенных вопросов. В частности, по-прежнему отсутствует единая точка зрения в выборе типа клеток для трансплантации. Дискуссионным остается вопрос о механизмах терапевтической активности трансплантации клеток при стрессовом НМ. Однако уже сейчас в данной области совершенно явно наблюдается тренд применения клеток не в виде суспензии, а с использованием матриц-носителей, т.е. в виде ТИК.

Проблема недержания мочи (НМ) у женщин приобретает в последние годы все большую актуальность. По данным эпидемиологических исследований, частота НМ составляет во Франции, Германии и Великобритании 41–44%, в Испании – до 23%, в Швеции и Австралии – до 34%. В России неконтролируемую потерю мочи отмечают 30% женщин крупных городов в возрасте 25–74 лет [2]. Стрессовое НМ составляет 51–77% от всех типов НМ, смешанное – от 11 до 39%, ургентное – от 10 до 12%.

Известно несколько патофизиологических механизмов формирования стрессового НМ: оно может быть вызвано анатомическими нарушениями в области уретры (гипермобильностью) или нарушениями функции сфинктера уретры, связанными с потерей эластичности и нарушениями смыкания (недостаточность сфинктера уретры – НСУ) [26]. Доказано, что роды через естественные родовые пути являются главным фактором риска развития стрессового НМ, так как происходит компрессия и повреждение нервных волокон, перерастяжение мышц и соединительнотканных структур [13]. По мнению многих авторов, дефицит эстрогенов также приводит к биохимическим, клеточным, анатомическим и бактериологическим изменениям в мочевом тракте, что проявляет себя в атрофии влагалища, снижении тонуса сфинктеров и повышении чувствительности мочевого пузыря. Также констатирована корреляция между возрастом женщин и степенью снижения объема и плотности мышечных элементов уретры и ее сфинктера [2, 5].

Целью лечения стрессового НМ является восстановление мышечной и соединительной ткани сфинктера уретры, ограничение подвижности уретры без создания при этом обструкции. В настоящее время консервативные методы лечения стрессового НМ, такие как тренировка мышц тазового дна, фармакологические препараты малоэффективны [23, 33]. Хирургические методы лечения, такие как создание искусственного сфинктера уретры, слинговые уретропексии, введение объемообразующих средств в некоторых случаях достаточно эффективны, однако могут приводить к серьезным осложнениям: развитию инфекции, повторным операциям, инфравезикальной обструкции [29, 44]. Поэтому остается актуальной проблема разработки эффективных малоинвазивных методов лечения стрессового НМ, связанного с НСУ.

В связи с развитием клеточных технологий и регенеративной медицины разрабатываются новые подходы к лечению стрессового НМ, основанные на трансплантации стволовых/прогениторных клеток (СПК) и тканеинженерных конструкций (ТИК). В основе данных подходов лежит предположение о дифференцировке трансплантированных клеток в специализированные клеточные элементы уретры, мочевого пузыря и тканей тазового дна и стимуляции продукции межклеточного вещества собственными клетками.

В 2006 г. в США было проведено мультицентровое исследование по оценке эффективности инъекции суспензии хрящевых клеток в альгинате в шейку мочевого пузыря у 32 женщин со стрессовым НМ. В результате лечения полную ремиссию наблюдали у 50% больных (16 женщин удерживали мочу в течение 1 года наблюдения), остальные отмечали частичный эффект (от 3 до 12 мес). Авторы пришли к выводу о необходимости проведения повторных инъекций [42, 43].

Следующим вариантом клеток, на которые возлагают большие надежды, являются скелетные миобласты или миосателитные клетки. Применение миобластов для восстановления рабдомиосфинктера уретры может быть перспективным, так как имеет следующие преимущества: таргентность, требуется небольшое число клеток в связи с небольшим размером мышцы и технически простая доступность сфинктера уретры для хирургических вмешательств [36]. В последнее время проводится много экспериментальных и клинических исследований по применению этих клеток при стрессовом НМ. M. Chancellor и соавт. [8] вводили трансфицированные репортерным геном миобласты в стенку мочевого пузыря и уретры. Через 3–4 дня после трансплантации клетки выявляли в стенке обоих органов, при этом они образовывали характерные миотубы. В исследованиях C. Collins и соавт. и G. Smythe и соавт. витально вводили меченые миобласты в область поврежденного внутреннего сфинктера уретры мышей и свиней с помощью микрошприца. На 35-й день было отмечено, что толщина сфинктера увеличивалась за счет новообразованных мышечных волокон, причем значительная часть мышечных волокон была представлена трансплантированными мечеными миобластами. Авторы отметили, что трансплантация клеток стимулирует не только регенерацию мышечной ткани сфинктера, но и восстановление иннервации [9, 35].

Исследования безопасности и эффективности трансплантации аутогенных миобластов уже находятся на клинической стадии [32]. На сегодняшний день FDA (Food and drug administration) одобрила шесть клинических исследований по применению скелетных миобластов при стрессовом НМ, одно из которых в III фазе. До 2015 г. в данное исследование будут включены 246 пациентов из многих стран Европы и Канады, по дизайну оно является рандомизированным двойным слепым плацебоконтролируемым. В случае подтверждения безопасности и эффективности данная медицинская технология войдет в широкую клиническую практику.

Однако не все исследователи считают миобласты оптимальным вариантом клеточного трансплантата для лечения стрессового НМ [38]. В последнее время внимание исследователей привлекают мультипотентные стромальные клетки (МСК), так как они являются более технологически доступными, обладают бóльшей пролиферативной активностью, пластичностью и, соответственно, бóльшим регенераторным потенциалом [34, 37, 42]. МСК можно выделить из красного костного мозга, жировой ткани, пуповинной крови, вартонова студня и других тканей, где присутствует строма. Процессинг этих клеток позволяет получать более гомогенную клеточную культуру, что позволяет нивелировать индивидуальные различия клеточного состава трансплантатов. Также известно, что МСК обладают иммуносупрессивной активностью, и это позволяет применять эти клетки для аллогенной трансплантации [14, 21]. Наряду с возможностью дифференцироваться в остео-, хондро-, адипогенном направлениях [12, 48], МСК могут спонтанно или индуцировано дифференцироваться в кардиомиоциты [40], эндотелий [20] и, по некоторым данным, даже в нейроны [45]. Поэтому гипотетически, при трансплантации возможны восстановление мышечных элементов, соединительной ткани, стимуляция ангиогенеза, что в целом может обеспечить более выраженный терапевтический эффект.

S. Kim и соавт. на модели двустороннего иссечения срамного нерва у крысы после трансплантации в парауретральную область МСК костного мозга выявили в стенке уретры новообразованные мышечные клетки и значительное улучшение уродинамических показателей. М. Cruz и соавт. после трансплантации МСК костного мозга также обнаружили меченые клетки в сфинктере, при этом они имели морфологическую структуру скелетных мышечных клеток [10]. В исследовании P.A. Zuk и соавт. продемонстрировано, что через 8 нед после инъекции МСК в уретру и мочевой пузырь отмечается экспрессия α-актина гладкомышечных клеток [48]. В другом исследовании G. Lin и соавт. трансплантировали клетки, выделенные из жировой ткани, полученные путем липоаспирации периовариальной клетчатки, в уретру на животной модели стрессового НМ. Авторы отметили, что у оперированных животных нормализовался акт мочеиспускания, кроме этого при морфологическом и иммуногистохимическом исследованиях наблюдали более высокое содержание эластических волокон и гладкомышечных клеток, чем у нелеченных животных [22]. Интересные результаты были продемонстрированы при использования МСК жира в комбинации с фактором роста нервов и полигликолевой кислотой при стрессовом НМ у крыс. В случае введения комбинированного варианта трансплантата авторы добились более хороших результатов по сравнению с моновариантами [6].

Основываясь на опыте предыдущего исследования, логично предположить, что использование комбинации СПК и матриц-носителей, которые одновременно могут быть и объемобразующими препаратами, может быть значительно эффективнее применения этих технологий в моно варианте. ТИК при сравнении с суспензионными клеточными трансплантатами обладают рядом преимуществ. Во-первых, в ТИК существенно повышается выживаемость и ограничивается миграция клеток в трансплантате. Во-вторых, клетки, прикрепленные к поверхности носителя, более активно пролиферируют и синтезируют межклеточное вещество, сигнальные молекулы, обеспечивая прорастание конструкции собственными соединительной тканью и кровеносными сосудами [25]. В-третьих, материал носителя (коллаген, гиалуроновая кислота и др.) сам обладает кондуктивными свойствами, стимулирует образование коллагена, миграцию собственных незрелых клеток [46]. Все эти преимущества теоретически должны обеспечить высокую эффективность применения ТИК при стрессовом НМ.

При разработке биоматериалов необходимо учитывать многие факторы, такие как биосовместимость, скорость распада до биополимеров, структуру и механические свойства [30]. Такие биоматриксы должны обеспечить таргентную доставку клеток в нужную часть уретры или шейки мочевого пузыря, сохранять трехмерную архитектуру для формирования новой ткани и регулировать образование ткани с определенными функциями (мышечные или соединительные ткани) [18, 19, 41].

Важен выбор размера микрочастиц носителя: инженерные конструкции, превышающие по размеру несколько сотен микрон, не способны адекватно васкуляризоваться, вследствие чего происходит сосудистый некроз трансплантированных клеток. Для решения данной проблемы в последнее время стали применять сосудистые ростовые факторы, например сосудистый эндотелиальный фактор роста, который стимулирует ангиогенез в самой конструкции и окружающих тканях [11, 31, 39].

Поэтому перед исследователями стоит задача создать такой медицинский продукт, который был бы лишен этих недостатков. В одном из наших исследований мы поставили перед собой задачу разработать ТИК, которая обеспечит формирование дополнительных объемов соединительной ткани для ограничения подвижность уретры, укрепления ее стенки и сфинктеров [3]. При этом матрица-носитель должна обеспечивать сохранность клеток при малоинвазивном (инъекционном) способе введения, а также фиксировать клетки в месте введения.

В качестве носителя ТИК мы предложили использовать желатиновую губку. Для приготовления препарата, пригодного для инъекционного введения, блоки желатиновой губки измельчают с помощью дисперсионного гомогенизатора. В процессе разработки протокола при различных режимах работы гомогенизатора мы получили разные по величине частицы желатиновой губки. Дальнейшие исследования показали, что оптимальный размер частиц колеблется от 100 до 500 микрон [7]. В качестве клеточного компонента ТИК были использованы МСК жировой ткани, которые характеризуются высокой пролиферативной активностью и активным синтезом внеклеточного матрикса [17], а также более выраженной способностью образовывать коллагеновые волокна по сравнению с клеточными культурами из других источников [24, 35, 43].

В результате трансплантации ТИК вокруг уретры сформировался валик соединительной ткани с высокой плотностью клеточных элементов, толстыми пучками коллагеновых волокон с упорядоченной ориентацией. На ранних сроках (7–14-е сут) в области введения было выявлено значительное количество клеточных элементов различного происхождения [4]. В группах, где вводили клеточные культуры, преобладали фибробласты и фиброциты, а в контрольных – макрофаги (рис. 1, см. на вклейке). Помимо перечисленных клеточных типов до 30 сут наблюдения обнаруживали клетки трансплантата, что подтверждалось иммуногистохимическим исследованием и обнаружением витальной метки зеленого белка (GFP). По данным разных авторов, при трансплантации в парауретральную область меченых клеток экспериментальным животным, их можно обнаружить в уретре, влагалище, прямой кишке [1, 10] на сроках наблюдения от 10 до 24 сут [47].

При детальном изучении состава трансплантата было показано, что в основных группах наблюдения с введением клеточных культур преобладали клетки фибробластического дифферона, в группе, где вводили ТИК с аутологичной культурой, их число было максимальным. Следует отметить, что количество фибробластов и фиброцитов группах наблюдения соответствует уровню образования коллагеновых волокон (рис. 2).

Среднее значение площади коллагеновых волокон на всех сроках наблюдения была значительно выше в основных группах эксперимента (рис. 3).

В исследованиях последних лет большое внимание уделяется роли дисплазии соединительной ткани при стрессовом НМ. По данным Rechberger и соавт., в соединительной ткани женщин, страдающих стрессовым НМ, выявляется значительно меньшее количество коллагеновых волокон по сравнению со здоровыми [28]. В связи с этим выбор клеточной культуры при трансплантации должен быть обусловлен в первую очередь не возможностью СПК дифференцироваться в специализированные клетки, в том числе и миобласты, а активным синтезом межклеточного вещества, прежде всего, коллагеновых волокон [15].

Следует отметить, что в данной работе ТИК вводили в парауретральную соединительную ткань. В месте введения образовывалась также соединительная ткань, что может говорить об ортологии процессов регенерации и влиянии микроокружения на дифференцировку стромальных клеток. Так, при введении аналогичной ТИК в область, представленную преимущественно жировой тканью, отмечалось образование жировой ткани [16].

Заключение

Несмотря на то что методы клеточной терапии стрессового НМ скоро будут широко применяться в клинической медицине, в этой области регенеративной медицины остается еще много нерешенных вопросов. В частности, по-прежнему отсутствует единая точка зрения на выбор типа клеток для трансплантации. Следующей нерешенной проблемой является отсутствие четких представлений о механизмах терапевтической активности трансплантации клеток при стрессовом НМ. Способны ли СПК дифференцироваться в скелетные и гладкие миоциты стенки уретры и мочевого пузыря, или же морфологические изменения, возникающие в этих органах после трансплантации, обусловлены паракринной индукцией синтетических процессов в соединительной ткани? Ответ на это вопрос позволил бы окончательно определиться с выбором клеточного трансплантата. Однако уже сейчас в данной области совершенно явно наблюдается тренд применения клеток не в виде суспензии, а с использованием матриц-носителей, т.е. в виде ТИК. Согласно теоретическим и экспериментальным предпосылкам, это должно существенно увеличить эффективность существующих методов клеточной терапии. Предложенная нами инъекционная форма ТИК на основе стромальных клеток жировой ткани в комбинации с матрицей-носителем из желатина лишена основных недостатков и имеет ряд преимуществ по сравнению с другими методами клеточной терапии стрессового НМ. После трансплантации ТИК обеспечивает формирование в парауретральной области дополнительной соединительной ткани, что может обеспечить ограничение подвижности уретры, укрепление ее стенки и сфинктеров. В дальнейшем мы планируем изучить эффективность и безопасность ее трансплантации на соответствующей экспериментальной животной модели стрессового НМ.

Работы выполнялись при финансировании Министерством образования и науки Российской Федерации в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009 – 2013 гг. (соглашение № 8068).

Список литературы

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина; 1990.
2. Аполихина И.А. Клиническая эпидемиология, дифференциальная диагностика и консервативное лечение недержания мочи у женщин: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2006.
3. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Сашин Б.Е. Современные методы хирургической коррекции недержания мочи. В кн.: Кулаков В.И., Адамян Л.В., ред. Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней: Материалы Междунар. конф. М.; 2000: 592–621.
4. Макаров А.В., Арутюнян И.В., Большакова Г.Б., Волков А.В. Морфологические изменения в парауретральной области при введении тканеинженерной конструкции на основе стромальных клеток жировой ткани. Клеточные технологии в биологии и медицине. 2009; 4: 229–35.
5. Макаров А.В., Волков А.В., Гольдштейн Д.В., Зайратьянц О.В. Инъекционный комбинированный клеточный трансплантат и перспективы его использования для коррекции стрессового недержания мочи. Проблемы репродукции. 2007; 2: 71–6.
6. Пушкарь Д.Ю. Диагностика и лечение сложных и комбинированных форм недержания мочи у женщин: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.; 1996. 53 с.
7. Саидова А.С. Оптимизация лечения стрессового и смешанного типов недержания мочи у женщин с помощью объемообразующего средства декстраномер/гиалуроновой кислоты: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.; 2011. 24 с.
8. Atala A. Regenerative medicine and tissue engineering in urology. Urol. Clin. North. Am. 2009; 36(2): 199 – 209.
9. Bae J.H., Yoo J.J. Cell – based therapy for urinary incontinence. Korean J. Urol. 2010; 51: 1–7.
10. Carr L.K., Steele D., Steele S., Wagner D., Pruchnic R., Jankowski R. et al. 1-year follow-up of autologous muscle-derived stem cell injection pilot study to treat stress urinary incontinence. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2008; 19(6): 881–3.
11. Chancellor M.B., Yokoyama T., Tirney S., Mattes C.E., Ozawa H., Yoshimura N. et al. Preliminary results of myoblast injection into the urethra and bladder wall: a possible method for the trearment of stress urinary incontinence and impaired detrusor contractility. Neurourol. Urodyn. 2000; 19(3): 279–87.
12. Chen B., Wen Y., Polan M.L. Elastolytic activity in women with stress urinary incontinence and pelvic organ prolapse. Neurourol. Urodyn. 2004; 23: 119–26.
13. Collins C.A., Olsen I., Zammit P.S., Heslop L., Petrie A., Partridge T., Morgan J.E. Stem cell function, self – renewal, and behavioral heterogeneity of cells from the adult muscle satellite cell niche. Cell. 2005; 122(2): 289–301.
14. Cruz M., Dissaranan C., Cotleur A., Kiedrowski M., Penn M., Damaser M. Pelvic organ distribution of mesenchymal stem cells injected intravenously after simulated childbirth injury in female rats. Obstet. Gynecol. Int. 2012; 2012: 612946.
15. DeCoppi P., Delo D., Farrugia L., Udompanyanan K., Yoo J.J., Nomi M. et al. Angiogenic gene – modified muscle cells for enhancement of tissue formation. Tissue Eng. 2005; 11(7-8): 1034–44.
16. Dennis J.E., Merriam A., Awadallah A., Yoo J.U., Johnstone B., Caplan A.I. A quadripotential mesenchymal progenitor cell isolated from the marrow of an adult mouse. J. Bone Miner. Res. 1999; 14(5): 700–9.
17. Dissaranan C., Cruz M.A., Couri B.M., Juarez R., Balog B.M. et al. Mesenchimal stem cells facilitate recovery after simulated childbirth injury via secreted factors. In: Materials of 36th Annual meeting of International Urogynecological Association (IUGA), June 28-July 2, 2011, Lisbon. 2011: 139.
18. Fano V., Shatel M., Tanzi M.L. Release phenomena and toxicity in polymer-based dental restorative materials. Acta Biomed. 2007; 78(3): 190–7.
19. Fierabracci A., Caione P., Di Giovine M., Zavaglia D., Bottazzo G.F. Identification and characterization of adult stem/ progenitor cells in the human bladder (bladder spheroids): perspectives of application in pediatric surgery. Pediatr. Surg. Int. 2007; 23(9): 837–9.
20. Goldberg M. In vitro and in vivo studies on the toxicity of dental resin components: a review. Clin. Oral Invest. 2008; 12(1): 1–8.
21. Gregory C. D., Devitt A. The macrophage and the apoptotic cell: an innate immune interaction viewed simplistically? Immunology. 2004; 113: 1–14.
22. Hirsch R.J., Stier M. Complications of soft tissue augmentation. J. Drugs Dermatol. 2008; 7(9): 841–5.
23. Hong L., Peptan I.A., Colpan A., Daw J.L. Adipose tissue engineering by human adipose-derived stromal cells. Cells Tissues Organs. 2006; 183(3): 133–40.
24. Hsu S.H., Lin C.H. The properties of gelatin-poly (gamma-glutamic acid) hydrogels as biological glues. Biorheology. 2007; 44(1): 17–28.
25. Inanc B., Elcin A.E., Elcin Y.M. Human embryonic stem cell differentiation on tissue engineering scaffolds: effects of NGF and retinoic acid injections. Tissue Eng. Part A. 2008; 14(6): 955–64.
26. Isom–Batz G., Zimmern P.E. Collagen injection for female urinary incontinence after urethral or periurethral surgery. J. Urol. 2009; 181(2): 701–4.
27. Junqueira L.C.U., Bignolas G., Bretani R. Picrosirius staining plus polarizing microscopy, a specific method for collagen detection in tissue sections. Histochem. J. 1979; 11: 447–55.
28. Keane D.P., Sims T.J., Abrams P., Bailey A.J. Analysis of collagen status in premenopausal nulliparous women with genuine stress incontinence. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997;104(9): 994–.
29. Keegan P.E., Atiemo K., Cody J., McClinton S., Pickard R. Periurethral injection therapy for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; (3): CD003881.
30. Kobayashi T., Hamano K., Li T.S., Katoh T., Kobayashi S., Matsuzaki M., Esato K. Enhancement of angiogenesis by the implantation of self bone marrow cells in a rat ischemic heart model. J. Surg. Res. 2000; 89(2): 189–95.
31. Le Blanc K., Pittenger M. Mesenchymal stem cells: progress toward promise. Cytotherapy. 2005; 7(1): 36–45.
32. Lin G., Wang G., Banie L., Ning H., Shindel A.W., Fandel T.M. et al. Treatment of stress urinary incontinence with adipose tissue – derived stem cells. Cytotherapy. 2010; 12 (1): 88–95.
33. Mariappan P., Alhasso A., Ballantyne Z., Grant A., N’Dow J. Duloxetine, a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) for the treatment of stress urinary incontinence: a systematic review. Eur. Urol. 2007; 51(1): 67–74.
34. Mitchell J.B., McIntosh K., Zvonic S., Garrett S., Floyd Z.E., Kloster A. et al. Immunophenotype of human adipose-derived cells: temporal changes in stromal-associated and stem cell-associated markers. Stem Cells. 2006; 24(2): 376–85.
35. Mitterberger M., Marksteiner R., Margreiter E., Pinggera G.M., Colleselli D., Frauscher F. et al. Autologous myoblasts and fibroblasts for female stress incontinence: a 1-year follow-up in 123 patients. Br. J. Urol. Int. 2007; 100(5): 1081–5.
36. Oberpenning F., Meng J., Yoo J.J., Atala A. De novo reconstruction of a functional mammalian bladder by tissue engineering. Nat. Biotechnol. 1999; 17: 371–5.
37. Pajoncini C., Costantini E., Guercini F., Bini V., Porena M. Clinical and urodynamic features of intrinsic sphincter deficiency. Neurourol. Urodyn. 2003; 22(4): 264–8.
38. Peter S.J., Miller M.J., Yaszemski M.J., Mikos A.G. Poly(propylene fumarate). In: Domb A.J., Kost J., Wiseman D.M., eds. Handbook of biodegradable polymers. Amsterdam: Harwood Academic Publishers; 1997: 87-98.
39. Pickard R., Reaper J., Wyness L., Cody D.J., McClinton S., N'Dow J. Periurethral injection therapy for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; (2): CD003881.
40. Rechberger T., Donica H., Baranowski W., Jakowicki J. Female urinary stress incontinence in terms of connective tissue biochemistry. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1993; 49(3): 187–91.
41. Reinecke H., Murry C.E. Transmural replacement of myocardium after skeletal myoblast grafting into the heart. Too much of a good thing? Cardiovasc. Pathol. 2000; 9(6): 337–44.
42. Rogers R.G. Urinary stress incontinence in women. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1029–36.
43. Roques C., Fattal E., Fromes Y. Comparison of toxicity and transfection efficiency of amphiphilic block copolymers and polycationic polymers in striated muscles. J. Gene Med. 2009; 11(3): 240–9.
44. Seach N., Mattesich M., Abberton K., Matsuda K., Tilkorn D.J., Rophael J. et al. Vascularized tissue engineering mouse chamber model supports thymopoiesis of ectopic thymus tissue grafts. Tissue Eng. Part C Methods. 2010; 16(3): 543–51.
45. Sebe P., Doucet C., Cornu J.-N., Ciofu C., Costa P., de Medina S.G. et al. Intrasphincteric injections of autologous muscular cells in women with refractory stress urinary incontinence: a prospective study. Int. Urogynecol. J. 2011; 22(2): 183–9.
46. Shamliyan Т.А., Kane R.L., Wyman J., Wilt T.J. Systematic review: randomized, controlled trials of nonsurgical treatments for urinary incontinence in women. Ann. Intern. Med. 2008; 148: 459–73.
47. . Shvetsova E.V., Rogovaia O.S., Tkachenko S.B., Kiselev I.V., Vasil'ev A.V., Terskikh V.V. Contractile capacity of fibroblasts from different sources in the model of living skin equivalent. Izv. Akad. Nauk. Ser. Biol. 2008; 2: 169-173.
48. Smythe G.M., Grounds M.D. Exposure to tissue culture conditions can adversely affect myoblast behavior in vivo in whole muscle grafts: implications for myoblast transfer therapy. Cell Transplant. 2000; 9(3): 379–93.
49. Strasser H., Beijukow S., Marksteiner R., Margreiter E., Hering S., Bartsch G. et al. Stem cell therapy for urinary stress incontinence. Exp. Gerontol. 2004; 39: 1259–65.
50. Sung H.W., Huang D.M., Chang W.H., Huang R.N., Hsu J.C. Evaluation of gelatin hydrogel crosslinked with various crosslinking agents as bioadhesives: in vitro study. J. Biomed. Mater. Res. 1999; 46(4): 520–30.
51. Surcel C., Savu C., Chibelean C., Iordache A., Mirvald C., Sinescu I. Comparative analysis of different surgical procedures for female stress urinary incontinence. Is stem cell implantation the future? Rom. J. Morphol. Embryol. 2012; 53(1): 151–4.
52. Tilkorn D.J. Bedogni A., Keramidaris E., Han X., Palmer J.A., Dingle A.M. et al. Implanted myoblast survival is dependent on the degree of vascularization in a novel delayed implantation/ prevascularization tissue engineering model. Tissue Eng. Part A. 2010; 16(1): 165–78.
53. Toma C., Pittenger M.F., Cahill K.S., Byrne B.J., Kessler P.D. Human mesenchymal stem cells differentiate to a cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. Circulation. 2002; 105(1): 93–8.
54. Trabucco E., Soderberg M., Cobellis L., Torella M., Bystrom B., Ekman-Ordeberg G. et al. Role of proteoglycans in the organization of periurethral connective tissue in women with stress urinary incontinence. Maturitas. 2007; 58(4): 395–405.
55. Versi E., Cardozo L., Brincat M., Cooper D., Montgomery J., Studd J. Correlation of urethral physiology and skin collagen in postmenopausal women. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1988; 95(2): 147–52.
56. Wagner W., Wein F., Seckinger A., Frankhauser M., Wirkner U., Krause U. et al. Comparative characteristics of mesenchymal stem cells from human bone marrow, adipose tissue, and umbilical cord blood. Exp. Hematol. 2005; 33(11): 1402–16.
57. Wang H.J., Pieper J., Schotel R., van Blitterswijk C.A., Lamme E.N. Stimulation of skin repair is dependent on fibroblast source and presence of extracellular matrix. Tissue Eng. 2004; 10: 1054–64.
58. Wang Y., Blasioli D.J., Kim H.J., Kim H.S., Kaplan D.L. Сartilage tissue engineering with silk scaffolds and human articular chondrocytes. Biomaterials. 2006; 27(25): 4434–42.
59. Wilson T.S., Lemack G.E., Zimmem P.E. Management of intrinsic sphincteric deficiency in women. J. Urol. 2003; 169(5): 1662–9.
60. Woodbury D., Schwarz E.J., Prockop D.J., Black I.B. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons. J. Neurosci. Res. 2000; 61(4): 364–70.
61. Wynn T.A. Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases. J. Clin. Invest. 2007; 117 (3): 524–9.
62. Xu Y., Song Y.F., Lin Z.X. Transplantation of muscle-derived stem cells plus biodegradable fibrin glue restores the urethral sphincter in a pudendal nerve-transected rat model. Braz. J. Med. Biol. Res. 2010; 43(11): 1076–83.
63. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H., Huang J., Futrell J.W., Katz A.J. et al. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell–based therapies. Tissue Eng. 2001; 7(2): 211–28.

Об авторах / Для корреспонденции

Макаров Андрей Витальевич,кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, ведущий научный сотрудник ФГБУ НИИМЧ РАМН
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. АкадемикаОпарина, д. 4. Телефон: 8 (903) 256-34-04.E-mail: anvitmak@yandex.ru
Тетерина Татьяна Александровна, аспирант ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985 645-14-78. E-mail: palpebra@inbox.ru
Арутюнян Ирина Владимировна, научный сотрудник ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, научный сотрудник ФГБУ НИИМЧ РАМН
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 147-44-30. E-mail: labrosta@yandex.ru
Фатхудинов Тимур Хайсамудинович, кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией регенеративной медицины ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, ведущий научный сотрудник ФГБУ НИИМЧ РАМН
Телефон: 8 (903) 256-11-57. E-mail: tfat@yandex.ru
Аполихина Инна Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ПМГМУ им. И.М. Сеченова, руководитель гинекологического отделения восстановительного лечения и стационара дневного пребывания ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 735-10-55. E-mail: apolikhina@inbox.ru
Саидова Айна Салавдиновна, кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог гинекологического отделения восстановительного лечения и стационара дневного пребывания ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 206-60-51. E-mail: Asekova14@yandex.ru
Сухих Геннадий Тихонович, академик Российской академии медицинских наук, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, директор ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ПМГМУ им. И.М. Сеченова

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь