Клиническая фармакология ингаляционных глюкокортикостероидов

Приводятся литературные данные о клинической эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в лечении бронхиальной астмы и ХОБЛ. Рассматриваются особенности назначения ИГКС с учетом их фармакокинетических параметров, профиля побочных эффектов и различных способов доставки. Отмечается, что ИГКС являются наиболее мощными противовоспалительными препаратами, позволяющими контролировать течение бронхиальной астмы. Обсуждаются перспективы комбинированной терапии хронических заболеваний дыхательной системы с использованием ИГКС и бета2-адреномиметиков.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) внедрены в клиническую практику в конце 1960-х гг. Для лечения бронхиальной астмы (БА) в тот период были созданы аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако в связи с высоким системным и низким противовоспалительным действием их использование было малоэффективным [1]. В начале 1970-х гг. были синтезированы липофильные глюкокортикостероиды, обладающие высокой местной противовоспалительной активностью и слабым системным действием.

В настоящее время ИГКС являются наиболее эффективными препаратами для базисной терапии БА (уровень доказательности А). В большом числе исследований эти лекарственные средства улучшали функции дыхания у больных БА, уменьшали выраженность симптомов, снижали гиперреактивность бронхов и улучшали качество жизни (уровень доказательности А) [2]. ИГКС также успешно используются для лечения ХОБЛ и аллергического ринита как наиболее мощные препараты с противовоспалительной активностью.

Механизм действия ИГКС

В 1970-е гг. сформировалось представление о двухэтапном механизме действия ИГКС [2, 3]. Согласно этой концепции, стероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с цитозольными рецепторами, которые в неактивном состоянии образуют комплексы с молекулами белка теплового шока (hps 90, hps 70, hps23 и др.). Установлено, что последние необходимы для поддержания оптимальной конформации рецепторного домена, связывающего ГКС. Они также обеспечивают нахождение свободного рецептора в цитоплазме клетки [4]. Образовавшийся комплекс гормон-рецептор перемещается в виде димера в ядро, где связывается с коактивирующими молекулами (белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент, коактиватор стероидного рецептора и др.) и чувствительным элементом гена (геномный эффект). Это приводит к ацетилированию гистонов, уменьшению плотности хроматина, что увеличивает доступ к ДНК фермента РНК-полимеразы II, катализирующего синтез матричных РНК [5]. Таким образом, в клетках активируются процессы транскрипции (трансактивации) генов и образования белков, обеспечивающих противовоспалительный эффект [6]:

• липокортина-1, тормозящего фосфолипазу А и продукцию арахидоновой кислоты в некоторых клетках (вместе с тем ГКС не увеличивают синтез этого белка в дыхательных путях и не оказывают существенного влияния на секрецию липидных медиаторов);
• секреторного ингибитора протеаз лейкоцитов (в эпителиальных клетках дыхательных путей);
• ингибитора ядерного фактора-kB (NFkB), активирующего экспрессию воспалительных генов в клетках и играющего ключевую роль в развитии воспаления дыхательных путей;
• интерлейкина-10 (ИЛ-10), уменьшающего транскрипцию противовоспалительных цитокинов и хемокинов;
• антагониста рецепторов ИЛ-1;
• нейтральной эндопептидазы, разрушающей брадикинин и тахикинины.

С другой стороны, комплексы гормон-рецептор в виде мономера взаимодействуют с факторами транскрипции – активирующим белком-1(АР-1), NFkB и другими, которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов (внегеномный эффект [7]. В итоге тормозится транскрипция воспалительных генов (трансрепрессия), в результате чего уменьшается образование в клетках следующих белков и пептидов [6]:

• противовоспалительных цитокинов – ИЛ 1–8, 11 и 13, aльфа-фактора некроза опухоли (aльфа-ФНО), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), белка RANTES и др.;
• индуцированной NO-синтазы 2 типа (NO стимулирует пролиферацию Т₂-хелперов и повышает проницаемость сосудистой стенки);
• индуцированной циклооксигеназы (ЦОГ-2), участвующей в образовании простагландинов;
• индуцированной фосфолипазы А₂, катализирующей синтез арахидоновой кислоты;
• эндотелина-1, обладающего бронхоконстрикторным и провоспалительными свойствами, а также участвующего в развитии субэпителиального фиброза;
• молекул межклеточной и сосудистой адгезии лейкоцитов (ICAM-1 VCAM-1);
• рецепторов субстанции Р (NK₁-рецепторов).

В дальнейшем рецепторный комплекс отделяется от ДНК или фактора транскрипции, ГКС составляющая освобождается и метаболизируется, а рецептор вступает в новый цикл развития.

ИГКС могут снижать стабильность матричной РНК (посттранскрипционный уровень) и оказывать действие на продукцию провоспалительных белков в рибосомах (т. е. процессы трансляции). В эксперименте показано, что это является одним из механизмов снижения синтеза ЦОГ, индуцированной NO-синтазы, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ГМ-КСФ и aльфа-ФНО [8].

Установлено, что ИГКС способствуют синтезу и улучшению функции бета₂-адренорецепторов. Поэтому они потенцируют бронходилатационные эффекты бета₂-адреномиметиков при совместном применении.

Фармакокинетика ИГКС

В клинической практике в настоящее время используют следующие ИГКС: беклометазона дипропионат (БДП), триамцино...

!-->

А.Б. Строк, Ю.Б. Белоусов